24 de abril de 2009 Dra Henia Balter Centro de Investigaciones Nucleares -Facultad de Ciencias

1. Imágenes Médicas: adquisición, instrumentación y gestiónNúcleo de Ingeniería Biomédica de las Facultades de Medicina e Ingeniería 24 de abril de 2009 Dra Henia Balter Centro de Investigaciones Nucleares -Facultad de Ciencias

2. Investigación de procesos fisiológicos, bioquímicos: metabólicos, neuroquímicos, hormonales y síntesis proteica • Aplicación en • Ciencias de la salud: humana y animal • Agronomía • Ecología • Qué radionucleido usar? • Tipo de emisión: a, b-, b+, g • Período de semidesintegración • Producción • Posición en la molécula • Actividad específica • Efecto isotópico • Radiolisis • Radioprotección • Efectos biológicos • Detección

3. Transformaciones nucleares Exceso p & n  alfa Exceso p  positron ( + ) Exceso n  negatron (  - ) Exceso E nuclear  gamma Exceso E orbital  RX

4. RadiofármacoSustancia química que contiene átomos radiactivos en su composición y que por su forma farmacéutica y cantidad y calidad de la radiación emitida es adecuada para su administración en seres humanos con fines diagnósticos o terapéuticos

5. RadiofarmaciaEspecialidad de las ciencias farmacéuticas que se ocupa del diseño y desarrollo, así como de la preparación, control y dispensación de compuestos marcados de calidad farmacéutica, para su utilización en Medicina Nuclear con fines diagnósticos y terapéuticos

6. Diversidad Elementos radiactivos 85Kr, 133Xe Soluciones de sales Na131I, Na232PO4 Suspensión de partículas 198Au-coloidal 99mTc-Sº Complejos de coordinación 99mTc-DTPA 99mTc-HMPAO Moléculas orgánicas 123I-Hippurán Biomoléculas 111In-Anticuerpos

7. Radiofármacos • Diagnóstico • Terapia • Tratamiento del Cancer • Terapia paliativa del dolor

8. RadiofármacosDiagnóstico Trazadores radiactivos que se administran en pacientes para diferenciar una bioquímica, fisiología o anatomía normal de otra anormalTerapiaSustancias radiactivas que se administran a pacientes con el propósito de tratar afecciones malignas haciendo uso de los efectos biológicos de las radiaciones ionizantes. Las fuentes selladas no se consideran radiofármacos

9. Desarrollo de radiofármacos: • Selección del RN • Caracterización del ligando • Estrategias de marcación • Evaluación de purezaradionucleidica, radioisotópica y radioquímica • Estudios de estabilidad in vitro e in vivo • Unión específica al “target”: Ag, receptor, sustrato, metabolismo • Estudiospreclínicos in vivo (biodistribución) • Dosimetría

10. ¿ ES SEGURO ADMINISTRAR SUSTANCIAS RADIACTIVAS EN SERES HUMANOS? • La administración en humanos de sustancias radiactivas siempre conlleva un riesgo. • Sólo se justifica si el procedimiento significa también un beneficio para el paciente. • Para minimizar el riesgo, la dosis de radiación absorbida por el paciente debe mantenerse tan baja como sea posible. • Esto se logra seleccionando un radionucleido y un radiofármaco de propiedades óptimas.

11. PROPIEDADES DEL RADIONUCLEIDO • Debe ser emisor  puro, sin emisión de partículas. • La energía óptima es 30 a 300 KeV. • El Período de semidesintegración debe ser corto. • Las propiedades químicas deben permitir su fácil unión a moléculas de interés. Radionucleidos más empleados: 99mTc, 18F, 123I, 201 Tl

12. Aplicaciones diagnósticas de MM con 99mTc Las moléculas marcadas con 99mTc permiten diferenciar una anatomía o fisiología normal de una anormal a través de obtención de imágenes.

13. El radiofármaco es preparado y administrado al paciente, generalmente por vía intravenosa La radiación emitida es medida externamente al paciente con equipamiento adecuado El patrón de distribución de la actividad en el órgano en estudio permite diagnosticar diversas patologías SPECT de cerebro normal Infarto cerebral Alzheimer + depresión OBTENCION DE IMÁGENES

14. TECNECIO 99Tc VENTAJAS • Sus propiedades nucleares son ideales para SPECT. • Es el radionucleido más ampliamente disponible. DESVENTAJAS • Es un metal de transición y su introducción en biomoléculas generalmente afecta enormemente sus propiedades fisicoquímicas y biológicas.

15. Propiedades del 99m Tc Grupo VII B2ª serie de transición Estados de oxidación -1 a +7 Indice de coordinación: 4 a 9 T1/2 6.04 h Decaimiento Transición isomérica E 140 keV Rendimiento de fotones 90% Obtención Generador 99Mo/99mTc

16. Química del Tc +7 Ion pertecneciato 99mTcO4-, Tc2S7 +4 Oxido de Tc 99mTcO2 +1 a +5 Complejos de coordinación con aniones o moléculas neutras (ligandos)

17. Un complejo de coordinación consiste en la combinación de un metal deficiente en electrones (Tc) con moléculas que poseen átomos ricos en electrones o donores (ligandos) El metal y cada ligando comparten así un par de electrones, que se aloja en el orbital vacante del metal

18. Juegos de reactivos o “kits” para marcado con 99mTc • Están constituidos por uno o más frascos tipo penicilina, estériles, conteniendo todos los reactivos necesarios y en las proporciones adecuadas para obtener el radiofármaco de 99mTc de interés, con el nivel de calidad requerido para empleo en humanos. • Procedimiento: adicionar la actividad adecuada de pertecneciato en un volumen determinado seguido de una operación sencilla como agitación, calentamiento, etc.

19. La Liofilización es un proceso de secado mediante sublimación del agua a muy baja presión, que se ha desarrollado con el fin de evitar la utilización de calor, lo que podría descomponer los compuestos termolábiles como los materiales biológicos, los compuestos volátiles, etc.

20. Etapas de la liofilización: •  Congelación (y acondicionamiento en algunos casos) a bajas temperaturas •  Secado por sublimación del hielo del producto congelado, generalmente a muy baja presión •  Almacenamiento del producto seco en condiciones controladas.

21. Obtención del Radiofármaco de 99mTc. • Adición de un volumen adecuado del eluído estéril del generador de 99Mo/99mTc con determinada actividad, sobre el kit. • Se produce la reducción del Tc (VII) a estados de menor oxidación MM, impurezas: 99mTcO2 , 99mTcO4- , MM diferentes de la de interés.

22. 100 90 80 70 60 Pureza Radioquímica (%) FÓRMULA I 50 FÓRMULA II FÓRMULA III 40 30 20 10 0 TA - 60 min 100°C – 5min 100°C – 10min Temperatura - Tiempo Control por metodos cromatográficos: permiten la identificación y cuantificación de las potenciales impurezas radioquímicas. ITLC-SG para determinar 99mTcO4- y 99mTc-Py HPLC y Sep-pak para determinar 99mTcO2 , 99mTcO4- y MM Pureza radioquímica > 90% Recuperación por Sep-Pak C18 > 70% Recuperación por RP-HPLC > 83%

23. ELECCIÓN DEL TIEMPO DE OBTENCIÓN DE IMÁGENES Se observó hipercaptación en el probable sitio de infección de la cadera, alcanzándose la mayor acumulación entre los 30 y 60 minutos post inyección

24. Radionucleidos de ciclotrón RN T1/2 Energía 67Ga 78.2 h CE Eg93 y 184keV 123I 13.2 h CE Eg159keV 111In 2.8 d CE Eg171keV 201Tl 73.0 h CE Eg167keV 11C 20.4 m b+ Eg 511keV 13N 10 m b+ Eg 511keV 15O 2 m b+ Eg 511keV 18F 110 m b+ Eg 511keV

25. Positron (+) 511 keV   511 keV Emisión de positrones El radioisótopo emite un positron. Éste interactúa con un electrón. La aniquilación del par positrón-electrón genera dos fotones de 511 keV que son emitidos exactamente en 180 grados

26. Producción RN Reacción Precursor Producto 11C 14N(p,a)11C 14N2 (gas) 11CO2 13N 13C(p,n)13N 13CO2 gas 13NH3 16O(p,a)13N H216O 13NH4+ 15O 15N(p,n)15O 15N2 (gas) 15O2 14N(d,n)15O 14N2 (gas) 15O2 18F 18O(p,n)18F H218O 18F – 20Ne(d,a)18F Ne (1% F2) 18F-F (F2) 20Ne(d,a)18F Ne (5% H2) H18F

28. Moléculas marcadas con 18F Trazador Proceso Bioquímico que se detecta 2-Fluoro-2-Desoxi-Glucosa (FDG) Captación de Glucosa y Glicolsis 2-Fluoro-2-Desoxi-Timidina (FLT) Proliferación Celular Fluoromisonidazole (FMISO) Hipoxia Análogos de aminoacidos fluorados Captación de Aminoacidos Análogos de Colina fluorados Captación de Colina y fosforilación Análogos de Estrógeno Fluorados Receptores de Estrógeno (Mama)

29. Moléculas marcadas con 11C Colina: Cáncer de próstata, tumores cerebrales Acetato: Cáncer de próstata Metionina: Tumores cerebrales, tumores paratiroideos, cáncer de próstata Raclopride: Receptores D2, Parkinson Flumazenil: Epilepsia, neurodegeneración Hidroxitriptofano: Tumores productores de serotonina DOPA: Degeneración presináptica, Parkinson, Parkinsonismo PIB: Amiloidosis cerebral, Alzheimer

31. Desarrollo de RN y trazadores Validación biológica Análisis cinético Aplicaciones clínicas Desde el átomo a la clínica Gentileza Dr. S. Estrada Universidad de Uppsala

32. Radiofármacos para terapia

33. La terapia con radiofármacos es una modalidad esencial de tratamiento de muchos tipos de cancer ya sea solo o combinado con otras modalidades terapeuticas como ser cirugía y quimioterapia • Ventajas frente a radioterapia externa: • Dosis de radiación selectiva aI tejido tumoral • Tratamiento de multimetastasis

34. Selección del radionucleidoCriterios • Rango de la radiación y transferencia lineal de energía (LET) de acuerdo a la geometría del tumor • T1/2 compatible con radiofarmacocinética de la molécula • Presencia de  de baja energía y de baja abundancia. • Para realizar imágenes centellográficas y dosimetría • Producción y procesamiento radioquímico factible. • Disponible en alta actividad especifica y pureza radionucleídica. • Unión fuerte e irreversible a la molécula.

35. Radionucleidos para radioterapia dirigida Modo Decaim. Rango LET Beta b- Multicelular 0,5-1,5mm Bajo 0.2keV/mm Alfa a Celular 30-80um Alto 100keV/mm Auger/IC Sub-celular 3<0.1mm

36. Radionucleido Decaim. T1/2 Energía (MeV) Rango (máx) 90Y b 2.67d 2.28 12.0mm 188Re b 17.00h 2.11 10.8mm 32P b 14.30d 1.71 8.7mm 89Sr b 50.50d 1.49 8.0mm 165Dy b 2.33h 1.29 6.4mm 186Re b 3.77d 1.08 5.0mm 153Sm b 1.95d 0.81 3.0mm 131I b 8.04d 0.61 2.4mm 177Lu b 6.70d 0.50 1.8mm 169Er b 9.40d 0.34 1.0mm 111In CE* 2.83d 0.25 0.6mm 117mSn CE* 13.6d 0.16 0.3mm 125I CE** 60.3d 0.03 17.0mm 212Bi a 1.00h 8.8 87.0mm 211At a 7.20h 6.8 65.0mm * Electrones de Conversión Interna ** Electrones Auger

37. Dosimetría

38. PROTECCIÓN RADIOLÓGICA DEL PACIENTE EN LAS APLICACIONES MÉDICAS DE LAS RADIACIONES IONIZANTES

39. Irradiación con fines médicos 0,40 Explosiones nucleares 0,02 Energía nuclear Ocupacional 0,002 0,001 Artículos de Naturales consumo 0,05 intensificadas 0,10 EXPOSICIÓN A FUENTES DE RADIACIÓN ARTIFICIAL (PROMEDIO MUNDIAL) CIN Centro de Investigaciones Nucleares Hay un gran potencial para reducir la exposición en medicina Dosis Efectiva Anual : 0,57 mSv

40. Efectos biológicos de las radiaciones y radioprotección

41. Radiobiología Estudio de los efectos de las radiaciones ionizantes sobre los sistemas vivientes Efectos Agudos Crónicos Genéticos

42. Célula Germinales: óvulos, espermatozoides 23 cromosomas Somáticas: todas las demás 46 cromosomas

43. División celular Meiosis(germinales) Mitosis (somáticas) Fases: PROFASE (B), METAFASE (C), ANAFASE (D) y TELOFASE (E) INTERFASE (A y F): Previa a la división celular Síntesis de DNA

44. Efectos de las radiaciones sobre las células Absorción de energía  Exitación o ionización de átomos y moléculas en la célula  Reacciones bioquímicas  Daño celular

45. Transferencia lineal de energíaLET • Energía entregada por unidad de recorrido • LET  Ionización a > b > g • A mayor LET, menor poder de penetración

46. Mecanismo de acción • Daño de DNA • Acción directa muerte celular o daño (carcinogénesis) • Acción indirecta por acción de radicales libres

47. Eficiencia biológica relativa: EBR H= D . wR H: Dosis equivalente D: Dosis de radiación wR: Factor de ponderación relacionado al EBR EBR: relación entre la dosis necesaria para producir un cierto efecto biológico irradiando con RX de 250 keV y la dosis necesaria para producir el mismo efecto con la radiación que se considera Factores: Calidad de la radiación Tipo y grado de efecto biológico Tasa de dosis Fraccionamiento de la dosis Presión de oxígeno, etc

48. EBR vs LET

49. Efectos a nivel celular • Inespecíficos • Varían cuantitativamente con el EBR y el LET • Procesos degenerativos y regenerativos • Manifestaciones • Muerte celular en interfase • Muerte celular en mitosis Las células con alta frecuencia mitótica tienen menos tiempo para recuperarse antes de una nueva división celular.

50. Efectos a nivel celular Dosis de 0,25 Sv o < Muerte ligada a la mitosis en células que se dividen frecuentemente Dosis del orden de 1 - 10 Sv Muerte celular en interfase