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A Genética Molecular em Análises Clínicas

A Genética Molecular em Análises Clínicas. Rearranjo somático: a estrutura germline do TCR. Rearranjo somático: a estrutura germline das Ig. Equação de recombinação. A origem dos nucleótidos P. MHC e suas moléculas (HLA). Estrutura das moléculas de HLA.

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A Genética Molecular em Análises Clínicas

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Presentation Transcript

  1. A Genética Molecular em Análises Clínicas Prof.Doutor José Cabeda

  2. Rearranjo somático: a estrutura germline do TCR

  3. Rearranjo somático:a estrutura germline das Ig

  4. Equação de recombinação

  5. A origem dos nucleótidos P

  6. MHC e suas moléculas (HLA)

  7. Estrutura das moléculas de HLA

  8. As diferenças entre as moléculas de HLA-I e HLA-II

  9. O locus MHC

  10. O COMPLEMENTO Aspectos genéticos Prof.Doutor José Cabeda

  11. C1q:a C1QA 1p34.1-p36.3 C1q:b C1QB 1p34.1-p36.3 C1q:g C1QG 1p34.1-p36.3 C8:a C8A 1p32 C8:b C8B 1p32 C4-bind.Prot.a C4BPA 1q32 C4-bind.Prot.b C4BPB 1q32 Compl.Recept. 1 CRI 1q32 Compl.Recept.2 CR2 1q32 Decai accel.F. DAF 1q32 memb.cofact.P MCP 1q32 Factor H HF 1q32 Factor I IF 4q25 C6 C6 5p13 C7 C7 5p13 C9 C9 5p13 C2 C2 6p21.3 Factor B BF 6p21.3 C4A C4A 6p21.3 C4B C4B 6p21.3 Os Genes do Complemento 36 genes:1)componentes e subunidades do complemento; 2)receptores do complemento; 3)reguladores do complemento C8:g C8G 9q22.3-q32 C5 C5 9q33 manose bind lect. MBL 10q11.2-q21 perforina PRF1 10q22 prot.suract.A1 e A2 SFTA1,2 10q22-q23 prot.surfactante D SFTPD 10q22-q23 MIRL CD59 11p13 inibidor C1 CINH 11q11-q13.1 C1r CIR 12p13 C1s CIS 12p13 CR3A ITGAM 16p11.2 Vitronectina VTN 17q11 C3 C3 19p13.3-p13.2 C5a receptor 1 C5RI 19q13.3-q13.4 LCAMB ITGB2 21q22.3 Properdina PFC Xp11.4-p11.2 RCA= regulator of complement activation MAC=Membrane attack complex MHC=Major histocompatibility complex RCA MAC MHC-III

  12. A CASCATA DO COMPLEMENTO C4

  13. O Locus genético do C4 telómero centrómero MHC-II MHC-III MHC-I C2 BF RD SKI2W DQR3Z RP1 C4A 21A XA RP2 C4B 21B TNXB Genes com função ligada à transcrição 2º módulo RCCX 1º módulo RCCX 1ª duplicação 2ª duplicação G11=RP1/RP2 21A/21B = Citocromo P450 21 hidroxilase O esquema não se encontra à escala

  14. C2 BF RD SKI2W DQR3Z RP1 C4A 21A XA RP2 C4B 21B TNXB Os genes do C4 21Kb ou 16Kb 2Kb 9Kb 21Kb  10 Kb • 41 exons • ~ 21Kb (varia com o tamanho do intron 9) • 1744 a.a. na proteína precursora • 20 locais polimórficos } } 3 Kb 3 Kb

  15. Os Isotipos do C4: C4A e C4B • Elevada homologia genética (99%) • no essencial diferem apenas em 4 aa entre os aa 1101-1106 • no global diferem em apenas 14 nt • Claras diferenças : • funcionais: • Actividade hemolitica: C4B 3-4vezes maior que a do C4A • reactividade química • C4A reage mais rapidamente com grupo amino • C4B reage mais rapidamente com grupo hidroxilo • antigenicidade • O C4A só existe em mamíferos, ovelhas e gado bovino;  o seu significado biológico é controverso

  16. Alotipos do C4 alguns alotipos podem estar associados a risco autoimune • 20 locais polimórficos • >10 alotipos por isotipo Definição C4A/C4B RG2 (Ch-4)  Rodgers: (Ch-5) Rg1 (Rg3) P C L D ACCCCTGTCCAGTGTTAGACAGG ACCTCTCTCCAGTGATACATAGG L S I H 1101 1102 1105 1106 C4A N V L S A R D G C4B C4 exon 25 27 26 28 Ch-5 WH=Rg1+ Ch6 Ch1 Chido: } Ch+4 Ch3 Residuo a.a. 1054 1101/2 1105/6 1157 1188 1191

  17. Alterações patológicas dos genes C4 • Existem várias alterações genéticas no C4: • Delecções e duplicações segmentadas • Conversões génicas e alterações pontuais (ex: C4B 1106HisAsp= actividade de C4A) • A definição de mutação é ambígua já que: • a frequência de alelos nulos é alta na população (30% com 1 a 3 C4Q0) • 10% tem C4AQ0; 16% tem C4BQ0O; C4AQ0+C4BQ0 é muito raro • os alelos nulos são mais frequentes em algumas situações patológicas: • Esclerose sistémica (Japão-Takeuchi et al., 1998) • Diabete mellitus (deficiência homozigótica de C4A) • doenças reumatológicas (Homozigotos) • Elevada propensão para a infecção (ex: meningite por Haemophilus influenzae em em crianças com deficiência homozigótica em C4B) • Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) • deficiência parcial de C4A,C4B e C2. • Deficiência total de C4A em 16% dos doentes

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