Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Farmácia Tecnologia Industrial Farmacêutica

1. Universidade Federal do Rio de JaneiroFaculdade de FarmáciaTecnologia Industrial Farmacêutica Estabilidade de Formulações Farmacêuticas Camila Braga

2. Estabilidade INTRODUÇÃO • É a capacidade de um produto de manter suas características originais conformeas suas especificações de pureza, qualidade e potência.O estudo da estabilidade se realiza em uma fase prévia da comercialização deum produto novo, ou quando se efetuaram mudanças no processo de elaboração. Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997 ESTABILIDADE FARMACÊUTICA ESTABILIDADE QUÍMICA características originais farmacêutica X química formulação prazo de validade estimativa do prazo de validade subsídios para o aperfeiçoamento de formulações orientação do desenvolvimento da formulação e do material de acondicionamento adequado auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica, produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos registro e comercialização dos produtos registro/comercialização ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

3. Regulamentação HISTÓRICO ⇝DÉCADA DE 50:descobertas e lançamento de novos medicamentos – uso da cinética química (redução de 10% do teor original) metodologias próprias FARMACOVIGILÂNCIA: “ciência relativa à identificação, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos” ⇝DÉCADA DE 80: regulamentos PAÍS GUIDELINE ANO DE INTRODUÇÃO Japão Standards for Stability Testing of New Drugs 1984 UK Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984 USA Submitting Documentation for the Stability of1987 Human Drugs and Biologicals EU Stability Testing on Active Ingredients and Finished 1988 Products guidelines RE 398/2004 RE 01/2005 * Brasil (2002): Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade ⇝DÉCADA DE 90: harmonização ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

4. O detentor do registro do medicamento é responsável pela manutenção das características especificadas perante o órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade. Ex.: 1g vitamina C  900mg + 100mg ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

5. Fatores que influem na estabilidade FATORES EXTRÍNSECOS tempo: envelhecimento do produto temperatura ↑: aceleração de reações físico-químicas ↓: possível aceleração de alterações físicas (produção, transporte, estocagem) luz e oxigênio: radicais livres – reações de oxi-redução umidade:aspecto físico, contaminação... – uso de revestimento e materiais absorventes embalagem: testes de compatibilidade microrganismos: água livre – uso de sistemas conservantes fatores extrínsecos fatores intrínsecos FATORES INTRÍNSECOS incompatibilidade física: precipitação, separação de fases, cristalização... incompatibilidade química: pH, reações químicas, interações fármaco–excipiente / fármaco-fármaco / fármaco-embalagem ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

6. pH INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - pH Ex.1: minimização da oxidação da adrenalina (inj.)  pH 2,8 – 3,6 Ex.2: Em geral, formulações de antiretrovirais são tamponadas com carbonato de sódio, de cálcio ou óxido de magnésio para que seja evitada sua degradação em pH ácido (estômago) ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

7. ☛ Metodologia Analítica - ANVISA • O método analítico empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrando especificidade e sensibilidade para os produtos de degradação eventualmente formados, não sendo, necessariamente o mesmo empregado no teste de determinação de teor; • O método deve ser validado em presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação; • -Na ausência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições de estresse (luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação). • Ex.: métodos cromatográficos, espectrofotométricos • Separação • Identificação • Quantificação FUNÇÕES ORGÂNICAS SENSÍVEIS À DEGRADAÇÃO ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

8. Reações que causam degradação IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES • Hidrólise • Oxidação * AUTO-OXIDAÇÃO hidrólise oxidação ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

9. Outras reações IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES 3) Isomerização geométrica e óptica (racemização E epimerização) 4) Reações Fotoquímicas isomerização FÁRMACO(S) polimerização EXCIPIENTES ciclização Fotoestabilidade o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte integrante do teste de estresse. - Teste na substância ativa - Teste no produto fora da embalagem intermediária - Teste no produto na embalagem intermediária - Teste na embalagem comercial ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

10. Fotoestabilidade IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES Fontes de Luz: Opção 1 – qualquer fonte de luz projetada para produzir saídas similares aos padrões de emissão D65 / ID65 (ISO10977 1993) Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando UV-visível e lâmpadas de Xenônio ou haletos metálicos Opção 2 – exposição da amostra às lâmpadas de UV-próximo e fluorescente branca * Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um procedimento para monitorar a exposição de uma amostra a uma lâmpada de UV-próximo. fotoestabilidade ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

11. Interações (1) INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA Interação fármaco-excipiente ⇝Os mecanismos de decomposição no estado sólido não são bem conhecidos como aqueles em solução. ⇝Os excipientes podem afetar a estabilidade:   - agindo como catalisador de superfície   - alterando o pH da fase líquida   - reagindo diretamente com o fármaco   - modificando sua cristalinidade   - formando complexos de solubilidade em água diferente da original ⇝Não se trata de um problema comumente observado.  A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de um fármaco com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina - pode ainda afetar outros parâmetros como a dissolução, por exemplo (amilorida e furosemida). interação fármaco-excipiente interação fármaco-fármaco Ex.: captopril + estearato de magnésio  dissulfeto de captopril Interação fármaco-fármaco . Ex.: vitamina C + vitamina B12 redução da B12 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

12. Interações (2) INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA Interação fármaco-embalagem PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases e vapores PVC: fica mais rígido e duro com a extração do seu plastificante com solventes hidrocarbonados interação fármaco-embalagem Estágios que devem ser monitorados: - Estudos de pré-formulação - Seleção de excipientes - Desenvolvimento do processo - Avaliação de embalagem - Método analítico - seletivo e sensível - Recomendações apropriadas de condições de estocagem ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

13. Previsão de decomposição ROTEIRO ETAPA 1 Estudo crítico da estrutura do fármaco análise de grupo funcional ÁLCOOL AMINA OXIDAÇÃO AMIDA ÉSTER LACTONA HIDRÓLISE GRUPAMENTO FUNCIONAL FOTO DECOMPOSIÇÃO OLEFINA ARIL HALO DERIVADO ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

14. Previsão de decomposição ROTEIRO ETAPA 2 Informações sobre propriedades físico- químicas pKa, KpS, máx ETAPA 3 Estudos de estresse (decomposição forçada) - calor (10oC > est. acelerado) - umidade (≥ 75%) - hidrólise (pH ácido / pH alcalino) - oxidação - fotólise X 4 branco condições normais condições de estresse amostra condições normais condições de estresse propriedades físico-químicas estresse ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

15. Previsão de decomposição ROTEIRO ETAPA 4 Identificação e caracterização Preparação de padrões Ex.: cromatografia  I.V. ETAPA 5 Validação “Evidência documentada” padrões validação ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

16. Prazo de validade a partir de equações cinéticas (1) CINÉTICA QUÍMICA Cinética química ordem da reação de decomposição, em função da temperatura: cálculo do tempo necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original (= t90 = prazo de validade) Equação de Arrhenius (1889)  relação entre a constante de velocidade k e a temperatura T onde: A =fator de freqüência Ea = energia de ativação R = constante de gases ideais T = temperatura absoluta * Limitação: este tipo de determinação somente pode ser feito para substâncias puras e dissolvidas em água. equação de Arrhenius ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

17. Prazo de validade a partir de equações cinéticas (2) CINÉTICA QUÍMICA  Dada uma reação genérica do tipo: a A + b B ----------> c C + d D segundo a lei de Guldberg-Waage: V = k [A]a [B]b onde:   V = velocidade da reação [ ] = concentração em mol/L k = constante da velocidade OBS.: sólidos não participam da expressão  constante de proporcionalidade K • Reações de ordem zero • Reações de 1a ordem lei de Guldberg-Waage ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

18. K = -d[F]/dt ≡ [F] – [F]0 = -K.t *[F] = 0,9[F]o 0,9[F]o – [F] = - Kt t90 = 0,1 [F]o / K • Exemplo: • solubilidade aspirina (pH = 2,5) = 0,33g/100mL • suspensão de 13g/100mL  K = 1,65.10-7g/mL.s • - [aspirina] = constante • - Vreacional: independe da [ ]inicial • - equação de ordem zero • t90 = 0,1 x 13 t90 = 7,9.106s = 91 dias • 1,65.10-7 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

19. K.[F] = -d[F]/dt ≡ ln[F] = ln[F]0 – K.t *[F] = 0,9[F]o ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90 t90 = ( ln[F]o – ln0,9[F]o ) / k t90 = 0,105 / K • Exemplo: • pH = 2,5; T = 25oC: K para degradação do AAS na solução de aspirina = 5.10-7s-1 • - equação de 1a ordem • t90 = 0,105  t90 = 2,1.105s = 2 dias • 5.10-7 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

20. RE 398/2004 TIPOS DE ESTUDO * Ementa não-oficial: Determina publicação do guia para a realização de Estudos de Estabilidade TIPOS DE ESTUDO ⇝ Estudo de estabilidade acelerado Estudo projetado para acelerar a degradação química ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. 40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.  6 meses (0, 1, 2, 3 e 6 meses) 50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R.  3 meses (0, 1, 2 e 3 meses)  prazo de validade provisório de 24 meses * O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração estabilidade acelerada * Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração - perda de 5% em relação ao valor de teor inicial - qq produto de degradação fora do limite especificado - pH fora do limite especificado - dissolução fora do limite especificado (p/ 12 cápsulas ou comprimidos) - produto não atende às especificações para aparência e props. físicas MONOGRAFIA ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

21. RE 398/2004 TIPOS DE ESTUDO TIPOS DE ESTUDO • Estudo de estabilidade de acompanhamento Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. estabilidade de acompanhamento • Deverão ser realizados testes, no mínimo, a cada ano durante o prazo de validade do produto. • Somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de longa duração. • - Caso ocorra qq alteração: novo estudo de longa duração. ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

22. RE 398/2004 TIPOS DE ESTUDO TIPOS DE ESTUDO ⇝ Estudo de estabilidade de longa duração Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados serão usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. 30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R. (0, 3, 6, 9, 12, 18 24 meses, e anualmente após o 2o ano até o prazo de validade declarado no registro) estabilidade de longa duração ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

23. RE 398/2004 ZONAS CLIMÁTICAS ZONAS CLIMÁTICAS Espaço ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critérios de temperatura e umidade aplicável quando da realização de estudos de estabilidade.  Temperatura Cinética Média:temperatura calculada em que o processo de degradação será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura durante o período de estocagem (USP 28) zona IV BRASIL ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

24. RE 398/2004 SELEÇÃO DE LOTES SELEÇÃO DE LOTES Amostragem - Para fins de autorização: 3 lotes - Os lotes amostrados deverão conter no mínimo 10% do lote original - Para ativos de concentração menor que 0,99 mg: lotes piloto iguais aos industrias, salvo para soluções - Os lotes deverão ser fabricados com diferentes lotes do princípio ativo * Devem constar do estudo, todos os detalhes sobre o lote n° do lote: tamanho do lote data de fabricação material de acondicionamento condições de armazenamento n° de amostras testadas por lote n° de amostras testadas por período resultado dos ensaios ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

25. RE 398/2004 ARMAZENAMENTO CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO Depois de avaliada a estabilidade do produto, uma das seguintes recomendações deve ser indicada na embalagem 1ria e 2ria do produto farmacêutico: • conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC) • conservar abaixo de 25oC • conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração • conservar congelado (-5o a –20oC) • conservar abaixo de –18oC ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

26. HISTÓRICO DE TESTES DE ESTABILIDADE HISTÓRICO DE TESTES DE ESTABILIDADE PRODUTO: PRODUTO: TAMANHO DO LOTE: TAMANHO DO LOTE: FABRICAÇÃO: FABRICAÇÃO: LOTE: LOTE: EMBALAGEM: EMBALAGEM: ACONDICIONAMENTO: ACONDICIONAMENTO: OBJETIVO DO TESTE: OBJETIVO DO TESTE: ESPECIFICAÇÃO: ESPECIFICAÇÃO: INÍCIO DO TESTE: INÍCIO DO TESTE: RE 398/2004 RELATÓRIO RELATÓRIO DE ESTABILIDADE Deve apresentar detalhes do plano do estudo, bem como resultados e conclusões. Os resultados devem ser apresentados em tabela e em gráfico. ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

27. RE 398/2004 X RE 01/2005 RE 01/2005 TIPOS DE ESTUDO ⇝ Estudo de estabilidade de longa duração DISPOSIÇÕES GERAIS ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

28. RE 398/2004 X RE 01/2005 RE 01/2005 FREQUÊNCIA DOS LOTES ⇝ Estudo de estabilidade acelerado ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

29. RE 398/2004 X RE 01/2005 RE 01/2005 CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS