1 / 27

A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért

A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért. Tory Kálmán, Edgar Otto, Céline Becker, Rémi Salomon , Ahmet Nayir , Friedhelm Hildebrandt , Corinne Antignac , Sophie Saunier

urania
Download Presentation

A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért Tory Kálmán, Edgar Otto, Céline Becker, Rémi Salomon, AhmetNayir, FriedhelmHildebrandt, CorinneAntignac, SophieSaunier Semmelweis Egyetem, I. sz. GyermekklinikaInserm U983, HôpitalNecker, Paris

  2. A gyermekgyógyászat sajátosságai • A személyre szabott terápia ritka. • Számos (~3000) mendeli öröklésmenetű betegség génje (és patomechanizmusa) nem ismert. • A gén azonosításával a patomechanizmust is megismerhetjük : • a kettő kapcsolata itt egyértelmű (ez nem polimorfizmus!)

  3. Nephronophthisis • Krónikus tubulointerstitialisnephropathia • Autoszómális recesszív, komplett penetrancia • Rendszerint az első két évtizedben vezet veseelégtelenséghez • A gyermekkori krónikus veseelégtelenség 6-10%-áért felelős (!)

  4. A nephronophthisis genetikailag igen heterogén – az esetek ~40%-ában még nem ismert a mutáns gén nem ismert, 43% NPHP1 – 40% NPHP2 NPHP5 NPHP4 NPHP3 NPHP8 NPHP6

  5. Cél: új nephronophthisis-gén identifikálása

  6. Family 161 0,006% = 200kb

  7. Results of Affymetrix 50k xba chip array

  8. Lod score: 3,6 1 gén (HNF4G), nincs mutáció 76.6Mb Chr8 (144Mb) 1Mb Lod score: 2,8 2 gén, nincs mutáció 10Mb 2 gén, nincs mutáció 76.6Mb Lod score: 1,9+ 1 mikroszatellita marker homozigóta 6 gén, nincs mutáció az első kettőben 102Mb Lod score: 3,7 3 gén, nincs mutáció 102Mb

  9. Lod score: 3,6 1 gén (HNF4G), nincs mutáció 76.6Mb Chr8 (144Mb) 1Mb Lod score: 2,8 2 gén, nincs mutáció 10Mb 2 gén, nincs mutáció 76.6Mb Lod score: 1,9+ 1 mikroszatellita marker homozigóta 6 gén, nincs mutáció az első kettőben de végül mutáció a harmadikban!: MKS3 102Mb Lod score: 3,7 3 gén, nincs mutáció 102Mb

  10. A megtalált mutáció édesapa: c.2431 G>A, het édesanya: c.2431 G>A, het első érintett gyermek: c.2431 G>A, hom második érintett gyermek: c.2431 G>A, hom harmadik érintett gyermek: c.2431 G>A, hom kontroll

  11. c.2431G>A- Mutáció vagy SNP?

  12. Az NPHP11 (MKS3) mutációjának frekvenciája • nephronophthisis + májfibrosis: 5/62 (8%) • nephronophthisis májfibrosis nélkül: 0/105

  13. Változatos pleiotropia – MKS3

  14. Változatos pleiotropia – MKS3

  15. Változatos pleiotropia – MKS3

  16. Változatos pleiotropia – MKS3

  17. Különböző típusú mutációk a különböző kórképekben

  18. A kódolt fehérje, a meckelin Smith et al., NatGenet, 2006

  19. Összefoglalás • Azonosítottuk a 11. nephronophthisis gént. • A kódolt fehérje, a meckelin egy csillófehérjét kódol. Különböző súlyosságú mutációi más-más kórképhez vezetnek. • Az exom-szekvenálás révén fel fog gyorsulni az új gének azonosítása mendeli kórképekben.

  20. Köszönöm Inserm U983, Necker CorinneAntignac SophieSaunier Rémi Salomon Marie-Claire Gubler Tiphanie Lacoste OlivierGribouval Audrey Pawtowski Vincent Morinière Marion Delous Flora Silbermann

  21. Az MKS3 allélok és a fenotípus közötti kapcsolat vad típus hypomorph funkcióvesztett MKS3 allél

  22. Közös fenotípus – különböző gének B1 AHI1 PKD1 BBS9 Közös gén – különböző fenotípusok INVS NEK8 ARL6 DPP3 BBS4 BBS5 BBS6 BBS7 GLIS2 BBS10 BBS12 BBS13 IQCB1 NPHP1 PKHD1 NPHP3 NPHP4 CEP290 ARL13B INPP5E CC2D2A TRIM32 TMEM216 TTC8 RPGRIP1l TMEM67

  23. Nincs Joubert-szindrómára utaló örlőfog-jel a vizsgált betegben pozitív kontroll F161-nincs őrlőfog-jel

  24. 50% 50% 25% 25% 12.5% x 12.5% = 1,5% A pozícionális klónozás 0,9% = 26Mb

  25. Az esetek felében változatos extra-renális tünetek társulnak a nephronohthisishez Joubert szindróma – 15% Csont – 6% Izolált nephronophthisis – 53% Máj – 8% Retinopathia (Senior-Løken szindróma) – 14% Egyéb – 4%

  26. Hogyan magyarázható a nephronophthisis kifejezett fenotípus-variabilitása genetikailag? • Genetikai heterogenitás • A mutáció típusa • Második-locus mutációk/polimorfizmusok

  27. A cisztás vesebetegségek genetikai heterogenitásának és a fenotípusok divergenciájának köszönhetően a genotípus-fenotípus korreláció nem kézenfekvő!

More Related