Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC

1. MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC HIGHLIGTHS IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA MANAGEMENT Rome February 24, 2012 Giuseppe Procopio Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano

2. Background: Renal Cell Ca: 7,000 cases/yr in UK (increasing incidence). 8th most common cancer in men, and 14th in women in UK. M:F=2:1 75% are clear cell subtype. Risk factors: smoking; obesity; diet; acquired cystic disease; analgesics; genetics (<5%).

3. Terapia neoadiuvante • Neoadiuvante  terapia medica sistemica in pazienti in cui il tumore primitivo è in sede e possono essere presenti o meno metastasi a distanza • Pazienti con malattia localizzata o in stadio localmente avanzato • Pazienti M1 alla diagnosi

4. Terapia adiuvante • Dopo nefrectomia totale o parziale nei pazienti senza metastasi e senza residui di malattia evidente • Terapia adiuvante post metastasectomia

5. Vantaggi potenziali della terapia neoadiuvante con farmaci target • Malattia localizzata • Riduzione del volume del tumore primario con maggiore facilità all’exeresi chirurgica e alla nefrectomia parziale) • Anticipo terapeutico • Valutazioni in vivo della risposta • Possibilità di studi bio-molecolari “in vivo”

6. Grosso tumore renale polare

8. Grosso tumore con trombo cavale

9. Indicazioni a terapia neoadiuvante  3 scenari

10. Stato dell’arte • Non ci sono evidenze scientifiche per sostenere l’efficacia di un trattamento neoadiuvante • Finora solo dati retrospettivi, con casistiche ridotte, istotipi diversi e terapie diverse • End point degli studi: • Localmente avanzati  Risposte e complicanze chirurgiche • Metastatici  sopravvivenza totale

13. Indicazioni dagli studi di fase 2 • Terapia neoadiuvante fattibile • Riduzione in media del 10-15% del volume del T primitivo nel 50-80% dei casi • Complicanze chirurgiche che sembrano nell’ordine di quelle osservate con chirurgia upfront • Risposte talvolta dissociate ed effetto imprevedibile sui trombi venosi

14. Neoplasie metastatiche: vantaggi potenziali della terapia neoadiuvante con farmaci target • Dare subito a tutti un trattamento sistemico attivo, prima della nefrectomia • Evitare di non trattare una quota di pazienti con malattia a rapido decorso dopo la chirurgia • Evitare un intervento inutile nei pazienti non responsivi e a rapido decorso • Possibilità di studi bio-molecolari “in vivo”

15. Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte E’ utile la nefrectomia prima della terapia target? C’è vantaggio a fare una terapia target pre-chirugica vs post-chirurgica? E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

16. Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66

17. Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva KPS ≥ 80 KPS ≤ 80 Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66

18. OS in patients with or without nephrectomy HR 0.59 (0.35 ; 0.98) p= 0.041 Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

19. OS according to ECOG PS Curve Sopravvivenza per Ecog: Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

20. CARMENA Trial NCT00930033Importanza della nefrectomiaPAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI Nefrectomia  Sunitinib 576 Pazienti PS 0-1 No precedenti terapie Sunitinib senza nefrectomia End Point: Overall Survival Sponsor: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Pfizer

21. Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte E’ utile la nefrectomia prima della terapia target? C’è vantaggio a fare una terapia target pre-chirurgica vs post-chirurgica? E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

22. Trial: NCT01099423Efficacia dei TKis pre-chirurgiaPAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI Nefrectomia  Sunitinib 458 pazienti PS 0-1 Nessun pre-trattamento Sunitinib x 3 Nefrectomia End Point primario: PFS Sponsor: EORTC

23. Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte E’ utile la nefrectomia prima della terapia target? C’è vantaggio a fare una terapia target pre-chirugica vs post-chirurgica? E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

24. Trial: NCT00626509 Importanza della rispostaPAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI Nefrectomia  Sunitinib 110 pazienti Malattia valutabile Nessun pre-trattamento Sunitinib x 2 Nefrectomia End Point primario: Risposte Obiettive Sponsor: Gruppo Italiano Carcinoma Renale

25. Altri studi ongoing di neoadiuvante (fase II, non randomizzati) • A Phase II Neoadjuvant Clinical Trial to Evaluate the Efficacy of Sorafenib in Metastatic Renal Cell Carcinoma NCT00126659 (M.D. Anderson Cancer Center) STUDIO COMPLETATO. • Pre-operative Sorafenib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Undergoing Cytoreductive Nephrectomy NCT00480389 (Toronto) • A Phase II Trial Examining Neoadjuvant Axitinib On Primary Tumor Response In Patients With Locally Advanced Clear Cell Renal Carcinoma NCT01263769 (M.D. Anderson Cancer Center). • Neoadjuvant Everolimus (RAD001) for Advanced RCC Before Cytoreductive Nephrectomy, With Correlative Tumor Studies NCT00831480

26. In conclusione, terapia “neoadiuvante” con farmaci target • Nei pazienti M0 consigliabile se: • tumore esteso, difficilmente resecabile o bilaterale • trials clinici • Nei pazienti M1: • Basso PS,volume metastasi rilevante,sedi fegato,osso,encefalo • Chirurgia complessa • Non è noto se è meglio prima o dopo nefrectomia oppure da sola senza nefrectomia

27. Terapia adiuvante:

28. Rationale behind adjuvant therapy for renal cell cancer. Overall 5 yr survival for RCC in England and Wales: 44% 70% have localised disease on diagnosis. However, 30-50% will develop metastases after radical nephrectomy (occur at a median time of 1.3 yrs post nephrectomy)

29. Metastasis-free Survival after RCC ResectionLeibovich et al. Cancer, 2003 • Primary Tumour • pT1a = 0 pT1b = 2 pT2 = 3 pT3a or worse = 4 • Regional Lymph Nodes • pNx or pN0 = 0 pN1 or pN2 = 2 • Tumour Size • <10cm = 0 >10cm = 1 • Nuclear Grade • 1 or 2 = 0 3 = 1 4 = 2 • Histological Tumour Necrosis • Present = 0 Absent = 1

30. Adjuvant Immunotherapy Trials in RCC

33. Adjuvant autologousrenaltumourcell vaccine Progression Free survival Jocham et al: The Lancet 2004

35. Randomization Scheme R A N D O M I Z A T I O N IL-2 + IFN-α N=151 N=310 Stratification Factors • Stage • Grading OBSERVATION N=152

36. Recurrence-Free Survival - All Patients Hazard Ratio= 0.81 (95%CI: 0.51-1.27) P=0.36 IL-2+IFNα Observation

37. Recurrence-Free Survival ≥2 Factors (60%) <2 Factors (40%) HR= 0.44 (0.24-0.82) P<0.01 HR= 1.81 (0.89-3.70) P=0.10 IL-2+IFNα (n=96) IL-2+IFNα (n=55) Observation (n=87) Observation (n=65) Months Months Interaction=0.24; p value=0.002

38. Studi ongoing

39. The ideal adjuvant therapy: Well tolerated. Effective. Low impact delivery. Be able to predict which patients are likely to benefit.

40. Tyrosine Kinase Inhibitors:Biological Rationale: Inactivation of the VHL TSG in > 60% of clear cell renal cell cancer. VHL protein normally regulates HIF (hypoxia-inducible transcription factor), and degrades it when enough O2. HIF regulates gene expression of VEGF, TGF and PDGF.

41. S-TRAC • High-risk patients per UISS • staging system: • T3 N0 or NX, M0, Fuhrman’sgrade ≥2, ECOG ≥1 • OR • T4 N0 or NX, M0, any Fuhrman’sgrade, and any ECOG status • OR • Any T, N1-2, M0, any Fuhrman’sgrade, and any ECOG status Sunitinib 50mg daily(4w/2w) for 1 year Randomisation Placebo for 1 year Accrual goal: 600 Primary endpoint: disease-free survival

42. Accrual goal: 1332 Primary endpoint: disease-free survival ECOG 2805 (ASSURE): study design Sunitinib 50mg q.d.  4 weeks followed by rest  2 weeks for nine cycles† STRATIFICATION Tumour–node–metastases • Intermediate or high risk • Very high risk Histological sub-type • Clear cell • Non-clear cell (except collecting ductor medullary) ECOG PS • 0 • 1 Surgery • Laparoscopic • Open Sorafenib 400mg b.i.d. for nine cycles† Preregister* Randomisationn=1,332* Nephrectomy Placebo

43. SORCE: study design Sorafenib 400mg b.i.d. 3 years Patients with resected RCCand at high or intermediaterisk of relapse Sorafenib 400mg b.i.d. 1 year then placebo 2 years Randomisationn=1,656* Accrual goal 1656 Primary endpoint: DFS Placebo 3 years www.clinicaltrials.gov

44. PROTECT : Adiuvante Pazopanib • pT2, G3 or G4, N0; or, • pT3, G any, N0; or, • pT4, G any, N0; or, • pT any, G any, N1 Pazopanib for 1 year Randomisation Placebo for 1 year Accrual goal: 1500 Primary endpoint: disease-free survival NCT01235962 Start Ottobre 2010

45. Issue • No clear evidence of benefit • Inclusion criteria: mainly high risk patients (pT3, pT4 or N1-N2) • Immunotherapy could be beneficial in some subgroup • Effect of trial with target therapy are awaited

46. Metastasectomia e Terapia adiuvante

47. Chirurgia delle metastasi • Elementi a supporto: • Lungo intervallo libero dalla nefrectomia > 12 mesi; • Malattia limitata sede unica (polmone o pancreas); • Ottenimento di radicalità chirurgica; • Malattia a basso rischio; metacrona • Agevole fattibilità; • Non rilevanti comorbidità Kavolius JP et al JCO 1998

48. Chirurgia delle metastasi • Chirurgia delle metastasi: 141 pazienti • Sopravvivenza globale 5 aa: 44% • Il post nefrectomia >12 mesi vs. IL <12 mesi OS 5 anni: 55% vs 9% • Malattia sede unica vs. malattia sedi multiple, OS 5 anni: 54% vs 29% • Età < 60 vs >60, OS 5 anni: 49% vs 35% Kavolius JP et al JCO 1998

49. RESORT Trial :Study Design • Randomized, open label, phase II study. • The study will be balanced with regard to the site of disease (lung vs non-lung) number of sites (unifocal vs multifocal) • Diagnosis Neph. Diagnosis Surgery * • (Adv. RCC) (Metastases) (on Metastases) • ----//---------------//---------------//------------------//-------------//--------//------ • ↑_______↑ ↑ • Neo Adj Sorafenib vs BSC • (Allowed) • * • Elegibility Criteria: Radiological Complete Response • Disease free margins histologically proven of resected surgical speciment • Primary endpoint :Recurrence free survival • NCT01444807.

50. Conclusion: Renal cell cancer incidence is rising. Currently no proven benefit for adjuvant therapies. However, good evidence for multi-targeted tyrosine kinase inhibitors in the metastatic setting. Further research into these drugs neoadjuvantly.