Rancangan dan Prinsip dasar Penelitian Farmakoepidemiologi

1. Rancangan dan Prinsip dasar PenelitianFarmakoepidemiologi

3. Hypothesis generating Hypothesis strengthening Hypothesis testing

4. Prospective Study Retrospective Study Prospective vs. Retrospective Studies EventsUnder Study Time

5. Options in Research Design • Analytic Studies • Experimental Study • Prospective Cohort Study • Retrospective Cohort Study • Case-Control Study • Descriptive Studies • Analyses of Secular Trends • Case Series • Case Reports

6. Case-Control Studies Disease Present(cases) Absent (controls) Present(exposed) A B Absent (not exposed) C D Factor Cohort Studies

7. 1. Laporan kasus • Laporan kasus mendeskripsikan seorang pasien yang mengkonsumsi obat, kemudian mengalami efek samping. • Contoh, sebuah publikasi melaporkan seorang wanita muda mengkonsumsi kontrasepsi oral dan menderita embolisme paru. • Laporan kasus berguna untuk menyusun hipotesis tentang efek samping suatu obat, untuk kemudian diuji dengan rancangan studi yang lebih teliti.

8. 1. Laporan kasus • Dalam laporan kasus tidak dapat dipastikan bahwa efek samping yang terjadi memang karena konsumsi obat atau karena sebab lain, sehingga jarang digunakan untuk membuat hubungan sebab akibat. • Kecuali jika efek samping sangat jarang atau sangat khusus, contoh kasus adenocarcinoma sel vagina terjadi pada wanita muda yang mengkonsumsi dietilstilbestrol.

9. 1. Laporan kasus • Laporan kasus dapat digunakan untuk mendokumentasikan hubungan sebab akibat jika terapi menyebabkan perubahan pada penyakit, contoh pasien yang kembali pada kondisi sebelumnya jika terapi dihentikan, dapat diterapi kembali untuk mendapatkan efek. • Pasien yang overdosis metadon mengalami comatose, diterapi nalokson (antagonis narkotik). • Bila nalokson dihentikan pasien mengalami comatose lagi, dan sembuh setelah diberikan nalokson lagi, menunjukkan bahwa nalokson benar suatu antagonis narkotik.

10. 2. Seri kasus • Seri kasus merupakan data klinis sekumpulan pasien dengan terapi tunggal. • Data dapat diperoleh dari satu tempat pelayanan kesehatan, atau dari sekumpulan pasien dengan kasus yang sama. • Contoh pengamatan terhadap 100 wanita di bawah 50 tahun yang menderita embolisme paru, ditemukan 30 di antaranya menggunakan kontrasepsi oral.

11. 2. Seri kasus • Setelah pemasaran obat, seri kasus sangat berguna untuk menghitung kejadian efek samping, dan memastikan bahwa efek samping tidak terjadi pada populasi yang lebih besar dibanding sampel pada studi pra-marketing. • Studi ini merupakan studi pengawasan post-marketing fase IV. • Contoh, dilakukan studi fase IV terhadap prazosin, seterlah dilaporkan menimbulkan efek samping.

12. 2. Seri kasus • Selain itu studi fase IV juga bisa dilakukan karena kejadian efek samping dari obat yang segolongan. • Metiamide (H2 bloker) ditarik dari peredaran karena menyebabkan agranulositosis. • Karena simetidin mempunyai struktur mirip metiamid, perlu dilakukan studi fase IV untuk mengetahui apakah simetidin juga menyebabkan agranulositosis.

13. 2. Seri kasus • Pada studi tipe ini, dengan tidak adanya kelompok kontrol, tidak dapat dipastikan deskripsi pasien, lebih cenderung pada paparan atau luaran. • Misalnya studi yang dilakukan terhadap 100 orang pasien RS Veteran dengan penyakit tertentu, di mana sebagian besar pasien berusia 60 tahun, dapat diperkirakan bahwa penyakit ini akan berhubungan dengan kondisi pada usia di atas 60 tahun. • Jadi seri kasus tidak terlalu berguna untuk menentukan hubungan sebab akibat, tapi memberikan deskripsi klinis tentang penyakit atau pasien yang mendapatkan terapi.

14. Case Reports & Case Series Cerivastatin (Baycol), an effective and inexpensive lipid lowering drug, was introduced in 1997. It was removed from the market in 2001 because of reports of fatal cases muscle breakdown (rhabdomyolysis).

15. 3. Analisis kecenderungan sekuler • Analisis kecenderungan sekuler disebut juga studi ekologi, menguji kecenderungan obat yang diduga sebagai penyebab dan kecenderungan penyakit yang diduga sebagai akibat dan menguji apakah kecenderungan tersebut tepat. • Kecenderungan ini dapat ditentukan antar waktu atau antar lokasi.

16. 3. Analisis kecenderungan sekuler • Peran statistik sangat penting dalam studi ini. • Contoh perbandingan antara jumlah penjualan kontrasepsi oral dengan tingkat kematian akibat tromboembolisme vena, harus diperhatikan bahwa tingkat kematian akibat tromboembolisme vena akan meningkat secara paralel dengan peningkatan penjualan kontrasepsi oral hanya pada wanita usia reproduksi, bukan pada wanita geriatri atau pada pria.

17. 3. Analisis kecenderungan sekuler • Studi ini tidak dilakukan terhadap data individual sehingga hubungan tidak langsung tidak dapat dikontrol. • Contoh, tingkat kematian akibat kanker paru pada wanita meningkat, sejalan dengan peningkatan jumlah wanita merokok. • Tetapi harus diperhatikan juga kemungkinan resiko kanker paru akibat paparan pasif, mengingat jumlah wanita bekerja juga meningkat dimana memungkinkan sebagai perokok pasif.

18. Ecologic studies Obtain group-level exposure information and disease prevalence at the same point in time.

19. Ecologic Studies: Breast Cancer Incidence by National Fat Intake USA Switzerland Italy UK Israel N Zealand Sweden France Yugoslavia Spain Romania Poland Hong Kong Hungary Japan

20. 4. Studi case-control • Studi ini merupakan studi yang membandingkan kasus dengan suatu penyakit untuk mengontrol kasus tanpa penyakit, mencari perbedaan dalam paparan sebelumnya. • Sebagai contoh, studi kasus terhadap wanita muda dengan tromboembolisme vena dan membandingkan dengan kelompok kontrol tanpa embolisme vena, untuk mencari perbedaan pemakaian kontrasepsi oral sebelumnya. • Hasilnya menunjukkan hubungan kuat antara pemakaian kontrasepsi oral dengan tromboembolisme vena.

21. 4. Studi case-control • Studi case-control berguna jika ingin mempelajari kemungkinan ganda penyebab suatu penyakit, dapat dipelajari sejumlah paparan yang merupakan faktor resiko potensial terhadap kelompok kasus dan kelompok kontrol. • Rancangan ini juga berguna jika akan dilakukan studi terhadap penyakit ang jarang dengan ukuran sampel yang lebih kecil dibanding studi cohort. • Contohnya, studi dietilstilbestrol dan adenocarcinoma sel vagina hanya membutuhkan 8 kasus dan 40 kontrol, sedangkan studi Cohort untuk kasus ini membutuhkan ribuan subjek terpapar dietilstilbestrol.

22. 4. Studi case-control • Informasi untuk studi ini umumnya didapat secara retrospektif dari kejadian sebelumnya, baik dari rekam medis, kuesioner atau interview. • Hal ini menyebabkan keterbatasan validitas informasi retrospektif. Selain itu pada pemilihan kontrol juga sulit dihindari seleksi bias. • Namun demikian, jika dirancang dengan benar studi ini akan memberikan hasil setara dengan studi Cohort dan uji klinis acak, serta sangat berguna dalam studi farmakoepidemiologi.

24. Case-control study* Controls sampled Treated Non-Random process Untreated Observation Period Study population = Study outcome (*using “risk-set sampling”)

25. 5. Studi Cohort • Studi Cohort merupakan studi yang mengidentifikasi kelompok populasi yang telah ditentukan dan mengikuti hingga waktu tertentu untuk mengetahui perbedaan efeknya. • Studi Cohort umumnya dilakukan untuk membedakan pasien terpapar dengan pasien tak terpapar, atau pasien terpapar A dan terpapar B.

26. 5. Studi Cohort • Contohnya, studi perbandingan wanita usia reproduktif pengguna kontrasepsi oral dengan pengguna kontrasepsi metode lain, untuk mencari perbedaan frekuensi kejadian tromboembolisme vena. • Penelitian ini bertujuan mengkonfirmasi hasil temuan dari studi kecenderungan sekuler atau studi case-control. • Studi Cohort dapat dilakukan secara prospektif atau retrospektif (dari rekam medis, interview atau kuesioner).

27. 5. Studi Cohort • Perbedaan utama studi cohort dan studi case-control ada pada pasien yang diambil sebagai sampel (gambar ). • Pasien pada studi case-control diambil berdasarkan ada tidaknya penyakit, dan kemudian dipelajari paparan obat sebelumnya. • Pasien pada studi Cohort diambil berdasarkan ada tidaknya paparan, kemudian diteliti muncul tidaknya penyakit.

28. 5. Studi Cohort • Keuntungan utama studi Cohort adalah bebas dari kesulitan utama dari studi case-control, yaitu seleksi kelompok kontrol, serta studi Cohort propektif bebas dari masalah validitas yang dialami studi retrospektif. • Studi ini juga berguna untuk mempelajari kemungkinan efek ganda dari paparan obat tunggal. • Tetapi studi Cohort membutuhkan ukuran besar sampel dan waktu yang lama untk mempelajari efek tertunda obat.

29. Cohort study Treated Non-Random process Untreated Observation Period Study population = Study outcome

30. Rate Ratio = Events / person-time in exposed Events / person-time in unexposed A RCT is just a special case of a cohort study

33. Cohort vs. Case-Control • Advantages of cohort studies -Can calculate incidence -Can directly calculate relative risk -Less measurement error? -Can study multiple outcomes of single exposure • Advantages of case-control studies -Need exposure and confounder info on fewer subjects -Often quicker, less expensive -Can study multiple causes of a single disease

34. Studi Case-control Penyakit Studi Cohort Faktor Studi Cohort dan studi case-control memberikan informasi yang sejenis, tapi pengumpulan data dilakukan dari arah yang berbeda

35. 6. Studi Eksperimental • Studi eksperimental atau studi uji klinis acak adalah studi dimana peneliti mengontrol terapi yang diterima oleh tiap pasien. • Umumnya peneliti menggunakan kontrol di antara kelompok pasien. • Contoh, secara acak mengelompokkan wanita usia reproduktif pada kelompok pengguna kontrasepsi oral dan yang tidak menggunakan, kemudian menguji perbedaan kejadian tromboembolisme vena.

36. 6. Studi Eksperimental • Kekuatan utama studi ini adalah rancangan acak, yang memastikan peluang hubungan tak langsung sebanding pada kedua kelompok uji. • Kelemahan studi ini adalah di sisi etika dan logistik, serta mahal. • Studi ini biasanya dilakukan pra-marketing untuk menguji efikasi dan keamanan obat, dan tidak perlu dilakukan postmarketing.

37. Randomized Trial Treated Random process Untreated Observation Period Study population = Study outcome

38. Rate Ratio = Events / person-time in exposed Events / person-time in unexposed

39. Rancangan untuk studi farmakoepidemiologi

43. PEMBAHASAN • Telah diuraikan serangkaian rancangan studi yang berbeda, dengan keuntungan dan kerugian masing-masing. • Laporan kasus, seri kasus, analisis tren sekuler, studi case-control dan strudi cohort merupakan rancangan studi observasi atau studi non-eksperimental, sedangkan studi klinik acak merupakan studi eksperimental. • Dalam studi non-eksperimental, peneliti tidak dapat mengontrol terapi, hanya melakukan observasi dan mengevaluasi hasil yang dicapai setelah pengobatan.

44. PEMBAHASAN • Laporan kasus, seri kasus dan analisis tren sekuler merupakan studi deskriptif. • Studi case-control dan uji klinik acak menggunakan kelompok kontrol, dan merupakan studi analisis. • Rancangan studi analisis diklasifikasikan ke dalam dua kelompok utama, berdasarkan bagaimana subjek studi diseleksi dan bagaiman data untuk studi dikumpulkan. • Studi case-control menyeleksi subjek berdasarkan ada atau tidaknya penyakit, sedangkan studi cohort menyeleksi subjek berdasarkan ada atau tidaknya paparan.

45. PEMBAHASAN • Dari sudut pandang ini uji klinik acak dapat dilihat sebagai studi cohort subset, suatu tipe studi cohort di mana peneliti juga mengontrol terapi, tidak hanya mengobservasi. • Dari sudut pandang waktu, data dapat dikoleksi secara prospektif, yaitu secara simultan selama studi, atau secara retrospektif, yaitu setelah suatu kejadian berakhir, menggunakan rekam medik, kuesioner atau wawancara.

46. PEMBAHASAN • Data juga dapat dikumpulkan dengan studi cross-sectional, yaitu suatu studi yang dilakukan pada satu waktu tertentu. • Pada prinsipnya baik studi cohort atau studi case-control dapat dilakukan dengan berbagai patokan waktu tersebut, walaupun studi case-control tidak lazim dilakukan secara prospektif. • Uji klinik random harus dilakukan secara prospektif, sehingga peneliti dapat mengontrol terapi yang diberikan. • Tabel berikut menyajikan.

47. Klasifikasi studi farmakoepidemiologi

48. KESIMPULAN • Studi laporan kasus dan seri kasus berguna untuk menarik sebuah hubungan dan untuk analisis tren. • Sedangkan studi case-control berguna untuk menjelaskan hubungan ini. • Studi cohort dan uji klinis random bertujuan untuk mendapatkan hubungan yang lebih definitif.

49. KESIMPULAN • Sebagai contoh, untuk menjawab pertanyaan apakah kontrasepsi oral dapat menyebabkan tromboembolisme, mula-mula hubungan ini dapat diperkirakan dengan studi laporan kasus atau seri kasus, kemudian diuji lebih lanjut dengan analisis tren dan studi case-control. • Mengingat pentingnya kontrasepsi oral, banyaknya jumlah wanita yang menggunakan, dan fakta bahwa pemakaianya umumnya adalah wanita sehat, selanjutnya dilakukan studi cohort skala besar.

50. METODE SAINTIFIK Metode saintifik adalah proses 3 tahap. • Studi sebuah sampel dari subjek studi • Generalisasi informasi yg didapat dari sampel, menggambarkan kesimpulan tentang populasi secara umum (asosiasi). • Membuat sebuah kesimpulan tentang teori saintifik (causation).