Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága

Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága Prof. Dr. János Borvendég CHMP member Hungary

A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei: • malignus betegségek • cardiovascularis megbetegedések • krónikus degeneratív betegségek- központi idegrendszer- mozgásszervek • krónikus gyulladás okozta betegségek • anyagcsere betegségek (glukóz/lipid) • fertőző betegségek

„Forradalmi” változások a gyógyszer-kutatásban: • A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak. • Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott.Megvalósult:- a gén expressziós technika és- a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése • A gyógyszer fogalmának változása; a biológiai terápia, így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte beláthatatlan kibővülése. • De: új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú gyógyszerek értékelése is.

Az új gyógyszerek molekuláris targetjei: celluláris receptor 45 % enzimek 28 % hormonok/faktorok 11 % ion csatornák 5 % DNS 2 % nukleáris receptor 2 % ismeretlen 7 %

Gyógyszerek hatása és biztonsága? Ki ítéli meg? • a kutató biológus, farmakológus, toxikológus • a klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetője • az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő klinikus • a törzskönyvező hatóság a gyakorló orvos és betege (!)

Csakhogy …… • Biológus / biokémikus / farmakológus (észlelt hatások) Protokoll Klinikus Értékelő (irányelvek előírásai, végpontjai szerint ítél) SPC (alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás) a törzskönyvezés utáni vizsg., a gyakorló orvos és betege tapasztalatai

RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlók

Klinikai javallatok: • Antihypertensiv hatás • Cardioprotectív hatás • Nephroprotectív hatás

Biological DMARD in RA • TNF gátlók: etanercept infliximab adalimumab cetrolizumab pegol golimumab • IL-1 gátlók: anakinra • IL-6 gátlók: tocilizumab • T sejt co-stimulációt gátló: abatacept • B sejt depleciot okoz: rituximab (CD 20 antigenhez köt.) epratuzumab (CD 22 antigenhez köt.) • anti osteoclast aktivátor: danosumab

Hatásosság megítélése RA-ban • ACR 20/50/70 • DAS 28 (Eular) • Simplified disease activity index • Clinical activity index • Sharp score • Quality of Life

Csakhogy … • Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb DMARD-t? • Mi a magyarázata annak, hogy a betegek reagálása eltérő, azonos és különböző DMARD-l szemben? • Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk? • Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt? • Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési szinten) eredményeinket más krónikus gyulladással járó betegségek várhatóan eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman disease, Chron betegség)

Biomarkerek: Alkalmazási terület: • diagnosztika (molekuláris diagnosis) • a kezelés optimalizálása • a hatás monitorozása • mint surrogate végpont (!) De: a biomarkert validálni kell! Legyen: • érzékeny • specifikus • quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának változásait • prognosztikus értékű

Genom Biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja: • A responder és nem responder betegek identifikálása, • A „target” jelenlétének kimutatása • A „target” várható, vagy megállapított polymorfizmusának kimutatása • A várható rizikó, toxikus reakciók prognosztizálása • Az alkalmazandó dózis kiválasztása

Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom biomarkerei (FDA) cKIT expression Imitanib GIST EGFR expression Erlotinib tüdő cc. Cetuxinib colorectal cc nyak-fej tu. cc Her 2 overexpression trastuzumab emlő cc Philadelphia chromosoma busulfan disatinib Ph + ALL CYP 2 C 19 variáns Omeprasole Pantoprazole Variconazole CYP 2 C9 variáns Celecoxib CYP 2 D6 variáns Atomoxetine Varfarine

Új „kihívások”: BMWP (Working Party on Similar Biological (Biosimilar) medical Products) CPWP (Working Party on Cell-Based Products) PgWP (Pharmacogenomics Working Party) GTWP (Gene Therapy Working Party) - * - PCWP (Human Scientific Committees Working Party with Patients and Consumer Organisation)

A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, ellentmondásai: • A preklinikai toxikológiai vizsgálatok- in vitro vizsgálatok és az- állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, eltérő kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.) • A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok gyógyszerbiztonságra vonatkozó eredményeinek ellentmondásai- „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok)- a kezelt betegek száma relatíve alacsony- interakciós vizsgálatok száma kevés

Risk Management Plan (RMP) RMP = Risk management system részletes leírása Risk management system = olyan eljárások összessége, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerését RMP benyújtás kötelező: • új gyógyszer törzskönyvezésekor • új alkalmazás, indikáció engedélyezési kérelménél • Hatósági igény esetén

Milyen elemeket kell figyelembe venni a terv összeállításakor? • preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de klinikailag még meg nem erősített mellékhatásokat (m.h.) • klinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-t • gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t (Class effect) • eddig nem tapasztalt, de meghatározott betegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-t(=hiányzó adat)

A hatóság „kruciális” feladata: előny  i = arány megállapítása kockázat i = indikáció

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: • Racionális gyógyszer tervezés:- „célzott” gyógyszertervezés- „computer-aided drug design”- „structur based ligand design” • Betegségek pathogenezisének, pathophysiológiájának részetes feltárása:- új gyógyszer „targetek” megjelölése (receptor, enzim, DNS, genom, gén- korrekció)

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.) • In vitro „screening” módszerek fejlesztése • Új patológiai állatkísérletes modellek kialakítása • Vizsgálatok transgenetikus állatokon • Biotechnológia további fejlesztése, gén terápia, sejtterápia fejlesztése

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.) • Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás vizsgálatok módszereinek, értékelési rendszereinek további fejlesztése • PK/PD vizsgálatok kiterjesztése • Biomarkerek kutatása, validálása • A molekuláris biológiai és a klinikai kutatás közelítése

Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, Regulátor „Fiaim csak szeressétek egymást”Szt. János …. után B. János

Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága