İNOTROPİK AJANLAR

1. İNOTROPİK AJANLAR Dr. Edip GÖNÜLLÜ Anestezi ve Reanimasyon DEÜTF 2009 Mayıs

2. İNOTROPİK AJANLAR • İnotropik ajan, myokard kontraktilitesinin arttıran ajan • Myokard da eksitasyon-kontraksiyon ilişkisinde rol oynayan en önemli katyon kalsiyum • Myositlere voltaj-bağımlı kalsiyum kanalları yoluyla giren kalsiyum sarkoplazmik retikulumdan bol miktarda kalsiyum salınımına neden olur.

3. İNOTROPİK AJANLAR • Myokard hücrelerinde artan kalsiyum troponin C’ye bağlanarak tropomyozin’in aktin ve myozin ilişkisindeki blokajını kaldırır ve kontraksiyon olur. • Sistoldeki kontraksiyonun gücü kalsiyum bağlayan Troponin C miktarı ile orantılı olarak artar. • Yani myokard kontraktilitesini arttıran ajanların pekçoğu myositlerde sistolik kalsiyum konsantrasyonunu arttırarak etkili olur

4. İNOTROPİK AJANLAR • Adrenoreseptör Fizyoloji • İnotroplar ajanlar • sempatomimetikler, • fosfodiesteraz inhibitörleri, • digital, • kalsiyum sensitizanları • Diğerleri

5. Adrenoreseptör Fizyoloji • Adrenerjik terimi, Ach kolinin etkilerine karşıt olarak epinefrinin (adrenalinin) etkilerini belirtir. • Norepinefrinin (noradrenalin) sempatik sinir sistemindeki pek çok adrenerjik aktiviteden sorumlu olduğu bilinmekte.

6. Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik ve parasempatik lifler merkezi sinir sisteminden çıkarak omuriliğin anterolateral kordonunda seyreder. • Sempatik lifler torakoabdominal, • parasempatik lifler ise servikosakral bölgede omuriliği terkederek ganglionlar oluşturur.

7. 3 7,9,10 I T1 I II L3 II S Otonom Sinir Sistemi Anatomisi

8. Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik ganglionlar omuriliğin iki yanında, • Parasempatik ganglionlar ise organlara yakın bölgelerde bulunur. • Her iki sistemde de ganglionlarda nörotransmitter asetilkolindir. • Effektör organlardaki nörotranmitter ise parasempatik liflerde asetilkolin, sempatik liflerde noradrenalindir (NA)

9. Sempatik Parasempatik Ach Ni Ni Adr. Ach Ni Ach NA a,b M O.S.S. Genel Krokisi

10. Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik sinir uçları NA sentez ve depolama görevi yapar. • Sempatik stimülasyon ile NA vesikülleri hücre membranına doğru hareket eder ve NA snaptik aralığa boşaltılır. • NA, postsnaptik yani effektif hücre membranında organ veya dokuya göre değişen alfa ve beta reseptörleri stimüle eder • NA ayrıca presnapitk membrandaki reseptörleri (alfa-2) de uyararak kendi salınımını inhibe eder. NA, snaptik aralıktaki monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-O-metil transferaz (COMT) enzimleri tarafından metabolize edilir.

11. Adrenoreseptör Fizyoloji • Sempatik sistemin bazı bölgelerinde bulunan bir diğer nörotransmitter de dopamindir. • Dopamin esas olarak sinir uçlarında NA prekürsörü olarak görev yapar. • Dopamin’den NA sentezi böbrek üstü bezinde de gerçekleşir. • Ancak, burada NA esas olarak adrenalin prekürsörü olarak olarak görev alır. • Böbreküstü bezi katekolamin içeriğinin %85’i adrenalin, %15’i ise NA’dir.

12. Adrenoreseptör Fizyoloji • Adrenerjik reseptörler •  (1,2) •  (1, 2, 3)

13. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : • 50.000-60.000 kd. büyüklüğünde • 400-450 aminoasitten oluşan polipeptid zincirleridir. • Sempatomimetiklerin kardiyak inotropik etkisi Gs aracılığı ile olur • BAR’e bir agonist ajan bağlanması durumunda guanin difosfata (GDP) bir yüksek enerjili fosfat molekülü gelir ve guanin trifosfat (GTP) oluşur. • Gs proteinin alfa subünitesi GTP ile birleşerek adenil siklaz aktivasyonuna neden olur.

14. Adenilat Siklaz  GTP Gs Reseptör Subtipi  GDP    cAMP PKA Fosforilasyon

16. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : • Gs tarafından aktive olan adenil siklaz, ATP’den cAMP oluşumuna neden olur. • BAR aktivasyonunda sekonder aracı cAMP intraselüler protein kinaz A’yı aktive eder. Bu enzim sarkolemmal voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının fosforilasyonu ile kalsiyumun aksiyon potansiyeli sırasında hücre içine girişini hızlandırır. • BAR aktivasyonu ile artan intraselüler kalsiyum konsantrasyonu pozitif inotropik etkiyi oluşturur.

17. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : • BAR aktivasyonu ve cAMP artışı diğer bazı protein kinazları da aktive eder. • Bu protein kinazlar ise troponin I fosforilasyonu ile troponin C’nin kalsiyuma affinitesini azaltır. • BAR aktivasyonu bu şekilde diastolik relaksasyonu hızlandırır, iyileştirir. • BAR sistemi beta-1 ve beta-2 olmak üzere iki değişik altgruptan oluşur. Bu reseptörler çeşitli organlarda değişik yoğunlukta bulunur ve farklı etkiler gösterir.

18. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : • Sempatomimetikler kardiyak etkilerini kardiyak BAR’ler üzerinden yapar. • Beta-1 reseptör stimülasyonu myokardda pozitif inotrop, kronotrop ve dromotrop etki gösterir. • Beta-2 reseptörler vasküler yatakta daha ön planda rol alır.

19. Adrenoreseptör Fizyoloji • Beta adrenerjik reseptörler (BAR) : • Arteiollerdeki BAR’lerin %93’ü, • Epikard, vena kava, aorta ve pulmoner arterdeki BAR’lerin %100’ü beta-2 reseptörlerdir. • Beta-2 stimülasyon damar düz kas hücrelerinde adenil siklaz ve cAMP artışı yoluyla relaksasyon ve vazodilatasyona yolaçar. • Benzer olarak diğer düz kas gruplarında da beta-2 stimülasyon relaksasyona neden olur.

20. Adrenoreseptör Fizyoloji • 1 reseptörler • en önemli yerleşim yeri kalpteki postsinaptik membranlardır. • Reseptör uyarılması adenilat siklazı aktive eder. • 1 uyarının • + kronotropik (kalp hızında artma), • +dromotropik (iletimde artma), • + inotropik (kontraktilitede artma) etkileri vardır.

21. Adrenoreseptör Fizyoloji • 2 reseptörler; • düz kas ve salgı bezi hücrelerinde lokalize postsinaptik reseptörlerdir. • 2 de adenilat siklazı aktive eder.Buna rağmen düzkasları gevşeterek, BD, VD, uterus mesane ve barsakta gevşemeye yol açar. • Hipokalemi ve disritmi oluşturabilir.

22. Adrenoreseptör Fizyoloji • 3 reseptörler; SK ve beyin adipöz dokuda bulunurlar. • SK rolleri ?? • Lipoliz ve termogenez? • 4 reseptörler ; myokard ve SA nodül • (+) inotrop ve kronotrop

23. Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: • Alfa adrenerjik reseptör-ler, BAR gibi hücre membranında bulunur • alfa-1 ve alfa-2. • Alfa-1 reseptörler postsnaptik yerleşimli olup özellikle damarlarda bulunur. • Alfa-1 stimülasyon ile periferik, mezenterik ve renal damarlarda vazokonstrüksiyon görülür.

24. Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: • Alfa-1 reseptörler epikardiyal koroner arterlerde de mevcuttur. • Ancak, epikardiyal arterler koroner damar direncinin %5’inden sorumlu olduğundan alfa-1 agonistler önemli bir direnç artışına neden olmaz. • Alfa-1 stimülasyon ile arter basıncı ve kardiyak output artar. • Arter basıncı hem arteryel direnç artışı hem de kardiyak output artışına bağlı olarak önemli oranda artar. • Alfa stimülasyon özelliği ön planda olan ajanlar bu nedenle vazopressörolarak tanımlanır.

25. Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: • Alfa-1 reseptörler değişen derecelerde arteryel ve venöz konstrüksiyon yapar. • Alfa-1 adrenerjik stimülasyonun kardiyak outputu arttırması venokonstrüksiyon özelliğinden kaynaklanır. • Venöz dolaşım toplam kan volümünün %60’ını bulundurur. • Venöz dirençteki küçük bir artış, venöz dönüşü önemli miktarlarda arttırır.

26. Adrenoreseptör Fizyoloji • Alfa adrenerjik reseptörler: • Arteryel konstrüksiyon ile artan afterloada rağmen, preloadun artması kardiyak outputu arttırır. • Alfa-1 stimülasyon ile oluşan pozitif inotrop etki kardiyak output artışında önemli bir rol oynamaz. • Alfa-2 reseptörler ise presnaptik ve post-sinaptik membranda yerleşir. Presnaptik alfa-2 reseptörleri, sempatik stimülasyon ile snaptik aralığa verilen NA’i kontrol altında tutmayı amaçlayan negatif feedback mekanizmasında rol oynar.

27. Adrenoreseptör Fizyoloji • 1reseptörler; • tüm düz kaslarda, göz, kan damarları, uterus,AC, barsak ve GÜS yerleşmiş postsinaptik adrenoreseptörlerdir. • Reseptör aktivasyonu hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu artırarak kas kontraksiyonuna yol açar. • 1 agonistler; midriazis, BK, VK, uterin kontraksiyon, GİS ve GÜS sfinkterlerinde kontraksiyona yol açar.

28. Adrenoreseptör Fizyoloji • 1 uyarının, KVS deki en önemli etkisi periferik vasküler direnç sol ventrikül afterload’ı ve arteriyel kan basıncındaartışayol açan VKdur.***

29. Adrenoreseptör Fizyoloji • 2reseptörler • büyük ölçüde presinaptik sinir uçlarında yerleşmiştir. • Reseptör aktivasyonu ile adenilat siklaz aktivasyonu inhibe olur. Sonuç olarak norepinefrin içeren depo veziküllerin dışa salınımı engellenir. • SSS postsinaptik 2 reseptörlerin uyarılması sedasyona yol açar • Sempatik deşarjı azaltarak periferik VD yoluyla KB düşüşe yol açar.

30. Adrenoreseptör Fizyoloji • Dopaminerjik reseptörler: • Dopaminerjik (DA) reseptörler DA-1 ve DA-2 • DA-1, postsnaptik yerleşimli olup renal, mezenterik ve koroner arterlerde vazodilatasyona neden olur. • Presnaptik bölgede bulunan DA-2 ise alfa-2 reseptörler gibi sempatik sinir uçlarından NA salınımını inhibe eder.

31. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; •  ve  reseptörler üzerine seçicilikleri değişik düzeyde • Aktiviteleri çakışabilir. • Klinik etkinin tahmini zorlaşabilir. • Epinefrin; 1, 2, 1, 2 etki.

32. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; • Saf alfa (fenilefrin, metoksamin) • Saf beta (isoproterenol) • Genellikle her iki reseptörü de değişen derecelerde uyarır. • Bir sempatomimetik ajanın net hemodinamik etkisi alfa, beta ve dopaminerjik reseptörlerdeki etkinin toplamına eşittir.

33. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; • Direkt agonistler reseptöre bağlanır. • İndirekt agonistler endojen nörotransmitter aktivitesini artırırlar. • İndirektetkinin mekanizması norepinefrin salınımının artması veya geri alımının azalmasını içerir.

34. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; • Sempatomimetiklerin pekçoğu direkt etkili iken, • Bazıları (dopamin, efedrin) direkt + indirekt etki gösterir. • İndirekt etkili ajanların effektif olabilmesi için sempatik sinir uçlarındaki vesiküllerin NA ile dolu olması gereklidir.

35. İNOTROPİK AJANLAR • Sempatomimetikler; • Doğal katekolaminler; epinefrin, norepinefrin, dopamin • Sentetik KK; Doğal KK’in yan zincir yapısı değiştirilerek elde edilen isoproterenol,dobutamin reseptöre daha spesifiktir.

36. İNOTROPİK AJANLAR • Sürekli infüzyon için; • g/kg/dk, • g/dk • Bireysel cevaplar çok önemli...

37. İNOTROPİK AJANLAR

38. Epinefrin • Doza bağlı değişen potent etki • 1-2 µg/dak. dozda saf beta stimülasyon, 2-10 µg/dak. dozda alfa+beta stimülasyon, 10-20 µg/dak. dozlarda ise ön planda alfa stimülasyon yapar.

39. Epinefrin • 1direkt uyarı ile kalp hızını ve kontraktiliteyi artırır.Kalp debisini ve myokardın O2 gereksinimini artırır.*** • 1 uyarı ile splanknik ve renal kan akımını azaltır. Fakat periferal VK ile serebral ve koroner kan akımını artırır.****(yüksek dozlarda • 2 uyarı ile iskelet kasında VD ile diyastolik KB düşürebilirse de, sistolik KB yükselir. (düşük dozlarda) • 2 uyarı ile BD***

40. Epinefrin • Düşük kardiyak output tedavisinde 0.03-0.3 µg/kg/dak. • Anaflaksinin ana farmakolojik tedavisi • VF ve nabızsız VT(ilk şoklara cevap yoksa) • NEA ve asistolik arrestlerde(Alfa 1 etkisinden faydalanılır) • Refrakter semptomatik bradikardi

41. Epinefrin • Komplikasyonları • Serebral kanama • Koroner iskemi • Ventriküler disritmi • Cilt ve bb te VK iskemiye yol açar.

42. Epinefrin • Acil durumlarda( şok,allerjik durumlar) kardiyovasküler bozukluğun ciddiyetine göre 0,05-1 mg ıv bolus*** • Allerjik durumlarda sıklıkla 0,3-0,5 mg ım • Myokardiyal kontraktiliteyi veya kalp hızını düzeltmek için sürekli infüzyon***

43. Epinefrin • Sürekli infüzyon; 250 ml %5 Dx içine 1 mg koy. (4g/ml) 1-10 g/dk*** • 1/1000 (1mg/ml), 1/10000 (0,1 mg/ml) • Pediatrik kullanım için 1/100000 (10g/ml) • 1 mg= 1 cc, 0,5 mg=1cc, 0,25 mg=1 cc ampulleri var

44. Epinefrin

45. Epinefrin

46. Norepinefrin • Direkt 1 uyarı,2 aktivitenin yokluğunda arteriyel ve venöz damarlarda yoğun VK oluşturur. • 1 etki ile artan myokard kontraktilitesine ve KB artışına katkıda bulunabilir(+ inotropik). • Renal kan akımını ve splanknik kan akımını , myokard O2 gereksinimini nedeniyle potent VK olarak refrakter şok tedavisinde yararlılığınıkısıtlar. • Iv uygulamada ekstravazasyon doku nekrozuna yol açabilir. Santral yol tercih edilir.

47. Norepinefrin • Noradrenalin ile oluşan venokonstrüksiyon ve preload artışı da kardiyak outputu arttırmaya yöneliktir. • Ancak, artan afterload yüzünden kardiyak outputta önemli bir artış izlenmez. • Beta-1 etkisi nedeniyle adrenalin kadar olmasa bile aritmojenik potansiyeli vardır. • Noradrenalin klinikte esas olarak vazodilatasyona bağlı hipotansiyon (septik şok ve anaflaksi) tedavisinde kullanılır***.

48. Norepinefrin • Uzun süreli kullanımda afterload artışı ile myokard yetmezliği riski olduğundan kardiyak ouput yakından izlenmelidir. • Böbrek iskemisi açısından idrar akımı da takip edilmelidir. • Ayrıca, bazı organlarda iskemi gelişmesini önlemek için noradrenalini vazodilatatör ajanlar ile kombine etmek gerekebilir.

49. Norepinefrin • Noradrenalin, ayrıca kardiyak pompa yetersizliğinde organ perfüzyonunu korumak ve arter basıncını yükseltmek için kısa bir süre uygulanabilir. Ancak, ortalama arter basıncı 60 mmHg üzerine çıkınca noradrenalin kesilmeli, pozitif inotrop etkisi ön planda olan adrenalin, dopamin, dobutamin gibi ajanlar başlanmalıdır

50. Norepinefrin • 0,1g/kg bolus veya • 0,05-0,3 g/kg/dk infüzyon ( 500ml %5 Dx içinde 4 mg ilaç koy(8 g/ml)) • Ampulleri 4 ml’lik solüsyonda 4 mg norepinefrin içerir.