POLİKİSTİK OVER SENDROMUNDA GONADOTROPİN KULLANIMI

1. POLİKİSTİK OVER SENDROMUNDA GONADOTROPİN KULLANIMI Prof.Dr.Recai Pabuçcu Ufuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD 2009

2. PCOS-TEDAVİ MODALİTELERİ 1.Non - IVF 2. IVF • Kilo verdirme • Klomifen Sitrat • Gonadotropinler • Pulsatil GnRH • İnsülin sensitize edici ajanlar • Laparoskopik ovaryan drilling

3. GONADOTROPİN/NE ZAMAN? CC 6 SİKLUS Ovulasyon (+) Gebelik (-) CC-Rezistansı Gonadotropinler

4. Gonadotropinler 1960-Menotropin 1980-Urofollitropin 1990-Highly-purified gonadotropin 1994-Recombinant gonadotropin (Follitropin alfa-Follitropin beta)

5. PROBLEMLER OHSS Çoğul gebelik Artmış abortus oranı • Hasta kliniği iyice anlaşılmalı • Hastaya kliniği ve tedavi iyice anlatılmalı • Mümkün olan dozun en düşüğü tercih edilmeli

6. PCOS-gonadotropin ovulasyon indüksiyonundaki problemlerin büyük kısmı “individual FSH threshold” farklılıklarından kaynaklanmaktadır. PCOS’da dominant folikül seçimindeki bozukluk ve FSH thresholddaki bireysel farklılıklar uygun FSH dozunun ayarlanmasını zorlaştıran en önemli nedenlerdir. PROBLEMLER

7. FSH Penceresi WHO grup II hCG 5000-10000IU FSH eşik FSH doz FSH penceresi Foliküler gelişim

8. PCOS’da “bireysel FSH eşik”değeri öngörülebilir mi? PCOS’da bireysel FSH eşik değerini etkileyen Klinik Endokrin Sonografik Parametreler varmıdır??

9. PCOS’da “İndividual FSH threshold” öngörülebilir mi?

11. PCOS’da “İndividual FSH threshold” öngörülebilir mi? BMI Serum leptin düzeyleri Siklus öyküsü CC’e yanıt Free IGF-1 and IGFBP-1 düzeyleri arttıkça FSH thresholdu artmaktadır. Imani et al., Fertil Steril 2002 FSH response= 4xBMI+32xCRA+7xfree IGF-1+ 6xFSH-51 CRA= Clomiphene resistant anovulasyon

12. Protokoller • Klasik-konvansiyonel • Konvansiyonel step-up • Kronik low dose step-up • Step down

13. Konvansiyonel protokol 300 IU 225 IU 150 IU 5-7. 10-14.15-22. • Başlangıç dozu 150 IU, 2-4. günü • USG sonucuna göre doz artışı 75 IU • Doz artışı her 5-7 günde

14. Konvansiyonel Protokol Konvansiyonel protokol Artmış multipl follikül oluşumu Artmış çoğul gebelik Artmış OHSS Artmış abortus

15. Kronik low-dose step up PKOS da kronik low-dose gonadotrophin rejimi, OHSS gibi çok sıkıntılı bir komplikasyonu engellediği gibi aynı zamanda multipl gebelik oranlarında azalma sağlamıştır. Homburg and Insler, 2002

16. Kronik low-dose Step-Up • Birinci Doz Süresi : 14 gün, 7 günden daha güvenli • Doz Artışı : % 50, % 100’den güvenli • “Kronik Düşük Doz”, en etkin step-up protokolü • Başlangıç Dozu : 37,5 – 75 IU • Amaç; 14 günde doz artırımı olmaksızın FSH eşiğinin yakalanması

17. Kronik Low Dose Step-up USG 7. GÜN USG 14. GÜN 187.5 IÜ 150 IÜ 112.5 IÜ 75 IÜ 28 14 21 35

18. Neden Low Dose? Daha ekonomik İlk siklusta hastayı tanıtır OHSS (nadir fakat sıkıntılı) Multifoliküler gelişim(gözardı edilebilir)

19. Low Dose ProtokolAmaç Çoğul gebeliği azaltmak OHSS azaltmak

20. Klasik vs Low dose Step-up

21. Kronik low-dose step up En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45) Multipl gebelik oranı ~ %6 OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch et al.,2001

22. Klasik vs Low dose Step-up KlasikLow dose Step-up Hasta/siklus sayısı 61/70 61/77 Siklus İptali % 27.1 0 Geb./Siklus 4/70 (%5.7) 37/77 (%48.1) Düşük 4/ 4 (%100) 5/37 (%13.5) OHSS riskli siklus sayısı5 0 Marci R., Fertility and Sterility, 2001

23. Klasik vs Low dose Step-up Kronik low dose protokol, konvansiyonel protokol ile Kıyaslandığında monofoliküler gelişim ve gebelik oranları daha yüksektir...

24. Konvansiyonel /kronik low-dose step-up Kronik low-dose ile konvansiyonel protokol karşılaştırıldığında klinik gebelik/ hasta için OR 1.62 (% 95 CI 0.64-4.07) M.van Wely et al.,2003

25. 18-39 yaş, 158 oligo-anovulatuar kadın Day 3 – 50 IU rFSH Grup 1: 80 hasta, haftalık doz artışı 25 IU Grup 2: 78 hasta, haftalık doz artışı 50 IU Leader et al., Fertil Steril 2006

26. Grup 1’de; Monofoliküler gelişim daha fazla, Siklus iptali daha az, Devam eden gebelik oranları benzer Leader et al., Fertil Steril 2006

27. Step down 150 IU FSH günlük başlangıç doz Dominant folikül (>10 mm) oluşuncaya kadar devam edilir Takiben doz 112.5 IU/gün e düşürülür, 3 gün sonra doz 75 IU/gün e düşürülür ve bu dozda HCG uygulanmasına kadar devam edilir. Van Santbrink et al.,1995 Van Santbrink and Fauser.,1997

28. Step-down hCG 150 IÜ 112.5 IÜ 75 IÜ • 150 IÜ ile başlanır • Folikül 10 mm olduğunda doz 37.5 IÜ azaltılır • Doz her 3-5 günde bir düşürülür

29. Step-down • FSH penceresi doz azaltılarak daraltılır. • OHSS, çoğul gebelikler ve erken gebelik kayıpları yine de başlıca komplikasyonlardır.

30. Low dose step-up ve step-down Modifiye step-down protokol kronik low dose step-up protokol ile karşılaştırıldığında kadın başına düşen klinik gebelikOR1.9 (% 95 CI 0.18-19.98) Balasch et al.,2001

31. 158 PCOS, prospektif, randomize, multicenter Day 2-3, 75 IU rFSH 14 gün Leading folikül 10-13 mm olunca hastalar 2 gruba randomize edilmiş: Grup 1 (n=80): sabit doz Grup 2 (n=78): doz yarıya düşülerek devam edilmiş Hugues et al., Human Reproduction 2006

32. Her 2 grupta; Ovulasyon oranları, klinik gebelik oranları, çoğul gebelik ve OHSS oranları benzer bulunmuş. Hugues et al., Human Reproduction 2006

33. 25 PCOS, 69 siklus FSH (rFSH-puregon) başlangıç dozu: 58,5 ± 11,5 IU 8 ....range -50-100 20 kadına 50 IU, 2 kadına 75 IU, ayrıca birer kadına 58, 66 ve 100 IU verilmiş. [Yaş, BMI ve previous cevaba göre] Leading folikül ≥12 mm olana kadar, 7 günde bir 8,3 IU doz artışı Orvieto and Homburg, Fertil Steril 2009

34. Sonuç: Klinik gebelik %29 OHSS yok Orvieto and Homburg, Fertil Steril 2009

35. Step-up vs Step-down Klinik pratikte, step-up tercih edilen yöntemdir

36. Step-up vs Step-down Van Santbrink and Fauser, J Clin Endocrinol Metab 1997 Balasch et al., Human Reproduction 2001 Christin-Maitre et al., Human Reproduction 2003 Van Santbrink and Fauser,Human Reproduction 2003 Step-up’da monofolikül gelişimi daha fazla..

37. Step-up vs Step-down • Prospektif, randomize, multicenter 2 grup; • Step-up (n=44): 85 siklus • Step-down (n=39): 72 siklus Christin-Maitre et al., Human Reproduction 2003

38. Low-dose step-up, step-down protokole göre monofoliküler gelişim ve ovulasyon sağlanmasında daha efektif bulunmuştur Step-up vs Step-down low dose step-upstep down Monofolikül 68.2% 32% OHSS 2.25% 11% Gebelik/siklus 18.7% 15.8% Her iki grupta da klinik gebelik oranları arasında fark yok Christin-Maitre et al., Human Reproduction 2003

39. Human Reproduction, 2003

40. u-FSH / rec-FSH 6 Çalışma, CC rezistan Hepsi randomize kontrollü çalışma Üç tanesi tek merkez Üç tanesi multisentrik Üç çalışmada total 457 kadında rFSH ve uFSH karşılaştırması yapılmış Diğer üç çalışmada total 103 kadında değişik rFSH tedavi rejimleri karşılaştırılmış. M.van Wely, 2003

41. Sonuçlar: Çalışmaların hiçbirinde canlı doğumla ilgili data verilmemiş. Klinik gebelik, devam eden gebelik,ovulasyon, düşük, OHSS, multipl gebelik ve siklus iptali bakımından hMG ve rFSH arasında fark bulunamamış. Human Reproduction, 2003

42. RecFSH kullanımı daha kısa stimulasyon süresi ve daha düşük doz kullanım olanağı sunmakla birlikte uFSH’dan daha etkin olduğunu gösteren yeterli data bulunmamaktadır.Bazı çalışmalarda recFSH’nın in-vivo potensinin daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür. Balasch, J. Assist Reprod Genet, 1998 u-FSH / rec-FSH

43. GnRH-a / PCOS • Ovulasyon oranlarında artış yok • OHSS yüksek • Gonadotropin dozu yüksek • Abortus az GnRH-a ovulasyon induksiyonunda önerilmemektedir

44. GnRH-ant / Oİ-PCOS Geleceği LH supresyonu :Abortusların azalması ? GnRH-ant + Low dose : Multifollicular gelişimin azalması ? GnRH-ant + COH : Gonadotropin ihtiyacının azalması Luteal desteğe ihtiyaç olmaması Ovulasyonunda GnRH-a triger avantajı

45. Prospektif, randomize, kontrollü çalışma, 226 siklus Her 2 gruba Day 3’te 50-75 IU rFSH başlanmış Kontrol grubu (n=121) Antagonist grubu (n=105): Leading folikül ≥ 14 mm olunca 0,25 mg/gün ganirelix eklenmiş Ertunç et al., Fertil Steril 2009 GnRH antagonist co-treatment

46. Kontrol grubunda; HCG günü E2 seviyeleri, prematür luteinizasyon ve siklus iptal oranları daha fazla. Antagonist grubunda monofoliküler gelişim daha fazla. Ertunç et al., Fertil Steril 2009

47. Hafif OHSS kontrol grubunda daha fazla Klinik ve devam eden gebelik oranları benzer Maliyet antagonist grubunda daha fazla. Ertunç et al., Fertil Steril 2009

48. Metformin co-treatmentMeta –analiz sonuçlarıMetformin + gonadotropin / gonadotropin OIOvulasyon: Metformin ovulasyon oranında iyileşmeye neden olmaz Costello et al., 2006

49. HMG grubunda canlı doğum oranları %4 fazla • Klinik gebelik, devam eden gebelik,ovulasyon, düşük, OHSS, multipl gebelik ve siklus iptali bakımından hMG ve rFSH arasında fark bulunamamış.

50. Sonuçlar  FSH ile KOH ovulasyon indüksiyonun da ikinci basamak tedavidir.