Nancy A. Rodriguez, Paula P. Meier, Maureen W. Groeret et al

1. Estudo piloto para determinar a segurança e viabilidade da administração na orofaringe de colostro da própria mãe a recém-nascidos de extremo baixo peso A Pilot Study to Determine the Safety and Feasibility of Oropharyngeal Administration of Own Mother’s Colostrum to Extremely Low Birth Weight Infants Adv Neonatal Care. 2010 August ; 10(4): 206–212 Apresentação: Bárbara Lalinka de Bilbao Basilio, Médica Residente de Medicina Intensiva Pediátrica www.paulomargotto.com.br Brasília, 4 de maio de 2013 Nancy A. Rodriguez, Paula P. Meier, Maureen W. Groeret et al HRAS/HMIB/SES/DF COLOSTROTERAPIA! Nossa Unidade de Neonatologia!

2. Você pode consultar integralmente este artigo!Aqui e Agora! A pilot study to determine the safety and feasibility of oropharyngeal administration of own mother's colostrum to extremely low-birth-weight infants. Rodriguez NA, Meier PP, Groer MW, Zeller JM, Engstrom JL, Fogg L. Adv Neonatal Care. 2010 Aug;10(4):206-12 (clique aqui!)

3. Introdução • Avanços na Neonatologia resultaram no decréscimo da mortalidade de neonos recém-nascidos de extremo baixo peso-RNEBP (<1000g) • Aproximadamente 80% dos nascidos com 24 semanas sobreviverão à alta médica, comparados à 50% há 15 anos

4. Introdução • Entretanto, a sobrevida desses neonatos está associada com morbidades a curto e a longo prazo: • Infecção hospitalar • Enterocolite necrosante • Hemorragia intraventricular • Leucomalácia periventricular • Sequelas: desabilidades motoras e cognitivas, comprometimento visual e/ou auditivo e paralisia cerebral

5. Introdução • Infecção hospitalar • Adquirida após 48h de internação • Alta prevalência • Associação com outras morbidades (crescimento inadequado, sequela neurológica, aumento do tempo de internação e alto custo) • Até 65% dos RNEBP apresentarão pelo menos uma infecção durante a internação na UTI Neonatal • A bacteremia normalmente resulta de acesso vascular prolongado para nutrição parenteral • Estudos evidenciam que o risco de aquisição de infecção hospitalar é modificável através do uso do leite materno (“da própria mãe”) em comparação ao uso de fórmulas lácteas

6. Objetivos • Determinar a segurança da administração do colostro da própria mãe, por via oral, aos RNEBP em seus primeiros dias de vida • Medir a concentração de IgA secretória e Lactoferrina nas secreções de aspirado traqueal e urina

7. Background • Proteção do Colostro da Própria Mãe • Proteção antimicrobiana e antinflamatória • Fatores protetores do colostro X Gestação (relação inversamente proporcional) • Necessidade de via alternativa de administração do colostro quando a via oral está proibida • Administração Orofaríngea de Colostro • Administração de pequenas quantidades de colostro diretamente na mucosa oral • Como “imunoterapia” ou complemento à dieta trófica

8. Background • Fatores Imunológicos • sIgA: inibe a adesão de patógenos aos tratos respiratório e intestinal, mantém a integridade das mucosas e promove mecanismo de “barreira” • Interleucina-6: estimula o crescimento e diferenciação de linfócitos B em células secretoras de IgA • Lactoferrina: bactericida, bacteriostática, antiviral, antinflamatória e imunomoduladora

9. Desenho do Estudo • Quase-experimental • Grupo único • Pré-teste x Pós-teste • Variável independente: administração orofaríngea do colostro da própria mãe • Variáveis dependentes: concentração de IgA Secretória (sIgA) e lactoferrina no aspirado traqueal e na urina antes e após a administração do colostro

10. Materiais e Métodos • 44 UTIs Neonatais terciárias: • Peso de nascimento: < 1000g • IG: < 28 semanas • AIG • Excluídos: portadores de anomalias congênitas, desordens renais ou gastrintestinais, necessidade de vasopressor (>10mcg/kg/min), história materna de abuso de substâncias ou mãe HIV positiva • Aprovado pelos Comitês de Ética Institucionais

11. Materiais e Métodos • Pesquisadores principais doutorandos • O consentimento livre e esclarecido foi obtido antes do nascimento dos bebês • N: 5 bebês • Peso médio: 657g • IG média: 25,5 semanas • 2 Caucasianos / 2 Afro-americanos / 1 Oriente médio • 3 meninos • 2 meninas

12. Materiais e Métodos • sIgA e lactoferrina foram dosados (ELISA) nos aspirados traqueais e na urina, antes e após a administração de colostro • Antes da análise, as amostras foram descongeladas, os volumes medidos e centrifugadas a 1500rpm por 30 minutos • A primeira amostra do aspirado traqueal foi obtida ainda na sala de parto, antes da administração de surfactante

13. Procedimentos • Coleta do Colostro • Orientadas 24 horas antes do parto • Realizada por bomba elétrica ou extração manual • Coleta realizada a cada 2-3h, num total de 8 vezes em 24 horas • Receberam 6 frascos estéreis, onde deveriam colocar 1mL de colostro (em cada frasco) por extração manual, o mais cedo possível após o parto • Receberam orientações verbais e escritas • Receberam orientações sobre os procedimentos de higiene • Todas as amostras de colostro foram refrigeradas imediatamente após o término da extração

14. Procedimentos • Preparo das Seringas • Foram necessários 4,8mL de colostro para o tratamento de 48 horas • Usando-se técnica estéril, o investigador principal encheu 12 seringas com 0,2mL de colostro em cada • As seringas foram identificadas com o nome do paciente, data e hora da preparação • As seringas prontas foram mantidas sob refrigeração

15. Procedimentos • Administração • Antes do início do protocolo, foi colhida uma amostra de urina • A seringa foi colocada em banho-maria por 5 minutos • As gotas de colostro foram administradas: 7 gotas (em 2 minutos) no lado direito da boca e, sem retirar a seringa da boca, mais 7 gotas (em 2 minutos) no lado esquerdo • A administração foi realizada a cada 2 horas, por um período de 48 horas, iniciada com 48h de vida • Durante a administração a frequência cardíaca, a frequência respiratória, a saturação de oxigênio e a pressão arterial foram monitoradas

17. Procedimentos • Administração • A data e a hora de cada administração foi anotada • As amostras de aspirado traqueal e urina pós-tratamento foram colhidas 6 horas após o término do protocolo e novamente duas semanas após • As amostras colhidas foram centrifugadas e imediatamente congeladas a -80ºC para a análise bioquímica subsequente

18. Resultados • Foram colhidas 15 amostras de urina dos 5 pacientes, mas 1 teve volume insuficiente para análise • Foram colhidas 15 amostras de aspirado traqueal dos 5 pacientes, mas 8 tiveram volume insuficiente para análise • Em todas as administrações a saturação de oxigênio permaneceu estável ou aumentou discretamente • Não houve episódios de apneia, bradicardia, hipotensão ou outros efeitos adversos • Todos os bebês sugaram o tubo orotraqueal durante a administração das gotas

19. Resultados

20. DISCUSSÃO Este estudo é o primeiro a investigar a segurança e a viabilidade da administração de colostro da própria mãe na orofaringe de recém-nascidos de extremo baixo peso na UTI. A utilização do colostro da mãe desta maneira exige uma mudança de pensamento, possibilitando ver o colostro como uma potencial imunoterapia e não simplesmente como uma alimentação. Como tal, a administração de colostro na orofaringe pode ser uma alternativa complementar a dieta trófica nos primeiros dias de vida dos recém-nascidos com peso extremamente baixo.

21. As mães estavam dispostos a participar neste estudo; 88% das mulheres que foram abordadas concordaram em participar deste estudo. Na verdade, muitas das mães queriam que seus bebêsparticipassem e recebessem gotas de colostro, porque elas sentiram que seria benéfico. Elas perceberam que, de acordo com o tratamento padrão na UTIN, uma criança com extremo baixo peso ao nascer não iria "provar" o seu leite até pelo menos 32 semanas de idade gestacional pós-concepção, quando são introduzidos alimentos por via oral. As mães do estudo conheciam seus bebês que provariam o seu colostro logo em 48 horas após o nascimento, em oposição a 8 semanas mais tarde. Este protocolo também foi bem recebido pelos enfermeiros e médicos no local da pesquisa.

22. Este estudo piloto demonstrou que este protocolo para aadministração de colostro na orofaringe foi bem tolerado por até mesmo os bebês menores e mais doentes com peso extremamente baixo. A saturação de oxigênio manteve-se estável e nenhum evento adverso ocorreu. Uma observação interessante durante oadministração de colostro na orofaríngea foi que as crianças pareciam "provar" o colostro, como observado por sucção no tubo orotraqueal. Esta observação pode ter implicações no desenvolvimento. As mães reagiram positivamente às respostas dos seus bebês quanto ao “provar" o colostro, uma observação que pode ter benefício psicológico para estas mulheres.

23. Os dados deste estudo são limitados pelas seguintes razões: Em primeiro lugar, mais de 50% da amostras de secreção traqueal foram insuficientes em quantidade para análise. Isso levanta a questão da viabilidade do uso de secreção traqueal em estudos futuros. Outra limitação deste estudo foi a falta de valores de referência para os marcadores imunológicos em recém-nascidos de extremo baixo peso nos primeiros dias devida, porque os valores de referência existentes são apenas para prematuros maiores e recém-nascidos a termo. Portanto, sem um valor de referência para slgA e lactoferrina, ficou difícil determinar a adequação à linearidade dos testes

24. Em resumo, os resultados deste estudo piloto mostrou que a administração de colostro da própia mãe no orofaringe orofaríngea é fácil, barato e bem tolerado pelos recém-nascidos doentes de extremo baixo peso. Apesar das limitações, incluindo uma amostra pequena e falta de dados, as informações a partir deste estudo, particularmente em termos de recrutamento, coleta de amostra e análise pode ser útil a orientação para futuros estudos. Pesquisas futuras devem investigar as referências de normalidade para estes marcadores imunológicos em crianças com peso extremamente baixo edeterminar os efeitos imunes e as implicações do desenvolvimento de bebês com peso extremamente baixo que recebam essa intervenção. De particular interesse é saber que esta intervenção é fácil, barata e pode fornecer proteção contra pneumonia pela ventilação mecânica nos bebês de extremo baixo peso na UTI Neonatal.

25. As evidências atuais sugerem que muitos dos 130 oligossacarídeos do leite humano inibem a aderência de bactérias a superfícies mucosas. Eles podem ser especialmente importantes na proteção daárea da orofaríngea e isso pode ser um mecanismo de proteção contra pneumonia em crianças dependentes do ventilador, quando o colostro da própria mãe é administrado na orofaringe. Mais pesquisas se justifiam nesta área .

27. REFERENC IAS (EM FORMA DE LINKS!) 1. Hoekstra RE, Ferrera TB, Couser RJ, Payne NR, Connett JE. Survival and long-term neurodevelopmental outcome of extremely premature infants born at 23–26 weeks gestation age at a tertiary center. Pediatrics. 2004;(113):el–6.[PubMed] 2. Mcguire W, Clerihew L, Fowlie PW. Infection in the preterm infant. British Medical Journal. 2004;329(7477):1277–1280. [PMC free article][PubMed] 3. Strodbeck F. The role of early enteral nutrition in protecting premature infants from sepsis. Critical Care Nursing Clinics of North America. 2003;15 (1):79–87.[PubMed] 4. Fanaroff AA, Hack M, Walsh MC. The NICHD neonatal research network: changes in practice and outcomes during the first 15 years. Seminars in Perinatology. 2003;27 (4):281–7.[PubMed] 5. Tommiska V, Heinonen K, Lehtonen L, Renlund M, Saarela T, Tammela O, et al. No improvement in outcome of nationwide extremely low birth weight infant populations between 1996–1997 and 1999–2000. Pediatrics. 2007;119 (1):29–36.[PubMed] 6. Wilson-Costello D, Friedman H, Minich N, Fanaroff AA, Hack M. Improved survival rates with increased neurodevelopmental disability for extremely low birth weight infants in the 1990s. Pediatrics. 2005;115 (4):997–1003.[PubMed] 7. Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. The New England Journal of Medicine. 2005;352 (1):9–19.[PubMed] 8. Vohr B, Marilee A. Extreme prematurity-The continuing dilemma. The New England Journal of Medicine. 2005;352 (1):71–72.[PubMed] 9. Vohr B, Wright LL, Dusick AM, Mele L, Verter J, Steichen JJ, et al. Neurodevelopmental and functional outcomes of extremely low birth weight infants in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 1993–1994. Pediatrics. 2000;105:1216–1226.[PubMed] 10. Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, Fanaroff AA, Hintz SR, Vohr B, et al. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low birth weight infants with neonatal infection. JAMA. 2004;292(19):2357–2365.[PubMed]

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32. Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr.Paulo R. Margotto. Consultem também! Estudando juntos!

33. Elevadas taxas de sepse tardia associadas com uso de leite humano pasteurizado pode ser explicada por alguns motivos: O processo de pasteurização afeta negativamente a qualidade do leite pela destruição parcial de imunocomponentes e perda parcial da atividade bactericida A colonização precoce do intestino pode ser afetada se bactérias não patogênicas maternas e componentes bifidogênicos são destruídos pelo calor, levando a uma microbiota intestinal mais virulenta, com aumento de risco de infecção sistêmica pela translocação bacteriana

34. Fornecer leite da própria mãe pasteurizado ao recém-nascido de muito baixo peso durante a sua internação na UTI Neonatal é uma intervenção que não melhora os resultados relacionados à infecção. Com base nos resultados do presente estudo, PARECE APROPRIADO NÃO INCLUIR A PASTEURIZAÇÃO quando se aplicar estratégias para a redução de morbidades relacionadas a infecções a curto prazo Atenção para coleta, armazenagem e rotulagem dos procedimentos deve ser enfatizada para garantir a segurança e qualidade do leite coletado. Para os recém-nascidos pré-termos, a pasteurização do leite da própria mãe, mostra uma tendência ao aumento de infecção, embora sem alcançar significação estatística. Práticas deveriam se concentrar na coleta, estocagem e rotulação, para garantir segurança e qualidade do leite ordenhado

35. LEITE DA PRÓPRIA MÃE CRU PARA O SEU PRÉ-TERMO NA UTI NEONATAL (um trabalho diuturno de toda a Equipe!Começa ao nascer!) MENSAGEM

36. Nesta Palestra é enfocado o papel da tetrahidrobiopterina (BH4), um cofator presente no leite humano (e AUSENTE NAS FÓRMULAS) importante para o funcionamento da enzima sintetase endotelial (e-NOS) do óxido nítrico, na geração do óxido nítrico (NO). A deficiência do BH4 leva ao não acoplamento da e-NOS e ao invés de produzir o NO, vai produzir o superóxido que vai gerar o peroxinitrato e isto leva a diminuição da vasodilatação; o peroxinitrato, leva a remodelação vascular. A falta de BH4, em estudos animais, leva á produção de hipertensão pulmonar. A nível intestinal, o BH4 exerce  importante papel protetor para a enterocolite necrosante. Há um aumento da geração de óxido nítrico no leite humano a partir do primeiro dia ao 4º dia e há uma similaridade entre o pico de NO e o nível de BH4. Ao comparar a concentração de BH4 no colostro e com a fórmula, foi observado que as fórmulas usadas no Canadá não tem nenhum BH4 e o leite materno tem 500 vezes mais. Assim, a possibilidade do leite materno proteger a ECN com base no BH4 é real, pela facilitação da vasodilatação intestinal. O leite materno, além de conter BH4, contem arginina que é o substrato para geração do NO. Parece haver áreas perfusão watershed no intestino que poderia ser de risco para lesão por isquemia e reperfusão. Portanto, o padrão anatômico da vasculatura intestinal tem muito a ver com a predisposição do RN a enterocolite necrosante: a vasoconstricção e isquemia são um elementos importantes neste processo. E a pasteurização destruiria o BH4? A literatura não mostra nenhuma evidência para este fato. Pergunta enviada ao Prof. Belik (jaques.belik@sikkids.ca)assim me respondeu: Eu creio que a pasteurização destrói o BH4, mas seria importante confirmar isto.  Há muito tempo que estou querendo obter dados a respeito aqui em Toronto, já que todo o nosso leite vindo do Banco de Leite é pasteurizado.

37. Dra. Nara Borges (R2), Dra. Fabiana Márcia, Dr. Paulo R. Margotto, Dra. Bárbara Lalinka e Dra. Aissa (R2)