Roztroušená skleróza mozkomíšní v dětském věku

1. Roztroušená skleróza mozkomíšní v dětském věku Doc. MUDr. Radomír Taláb, CSc. Hradec Králové, Česká republika 15.-17.11.2012 Škola sclerosis multiplex III. ročník Štrbské pleso – Vysoké Tatry

2. Roztroušená skleróza mozkomíšní(RS=MS) • chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) • mladí dospělí mezi 20.- 40. rokem života, ženy (2-2.5x), 85% R/R • přednostně bílá rasa, prevalence narůstá se vzdáleností od rovníku – v ČR: 170/100 000; rostoucí inciddence – 11.7/100 000; • patogeneze onemocnění - na periferii aktivované autoagresívní lymfocyty  proti antigenům CNS, převážně myelinu  přes porušenou HEB do CNS • tvorba perivaskulárních infiltrátů, kde rozpad myelinu a ztráta axonů – důsledkem neurodeficit - invalidita • míra axonální ztráty – podmíněná geneticky –HLA - DR2, sub-typ HLA-DRB1*1501 (alela HLA-DR1501 - specificky spojená s časnou fází ataky RS) • zánět za neporušenou HEB – na okrajích zánětlivých ložisek a meningách, kde shluky B lymfocytůtvorba protilátek, vznik klonů plazmatických bb.

3. Zánětlivá a degenerativní aktivita nejenom v lézích na MR.Zánětem prostoupena normálně vypadající bílá a šedá hmota mozku– průkaz MR spektroskopie, histopatologický.Léčbou ovlivnitelná zánětlivá fáze – terapeutické okno prvních 5-7 let.

4. RS v dětském věku • v průběhu 15 let péče o RS u dospělých (D)  zvyšující se počty dg. dětí • Otázky: • přístupu k dg. a léčbě u dětí (všeobecně jako u D) • jaká jsou specifika RS u dětí a zda mají prediktivní význam pro prognózu • Historie:1896 (Eichhorst) -1922 (Wechsler) -1965 (Schumacher) • Klasifikace: • 1993 (Hanefeld & Bauer): • EIMS (5) • DIMS (5-10) • JMS (10-16) • 2006 (Menkeset.al.) • IMS (10-12) • JMS (10-1218) • Specifika:demografická, geografická, životní prostředí shodná s D • důvody rozdílností rasových, etnických, rodových seskupení nejsou objasněny • rozdíly v patogenezi – expozice viry, stav vitaminu D, kouření

5. RS u dětí • odhad – děti s RS: 2.6-5.7% ze všech RS (2.5 mil.) • prezentovaný soubor 41/1800 = 2.2% • prevalence • EIMS 0.4 až 1.4/100 000 • JMS 1.35 až 2.5/100 000 • 1.5-2x častěji děvčátka po 6. roce

6. RS u dětí • rizikové faktory u dětí – expozice: • skupiny virů (EBV, HSV-6, paramyxo-, endogenní retro- HERV-W, jejichž extracelulární částice - HSRV jsou spojovány s RS) • časná virová infekce – EBV •  titru protilátek proti antigenům EBV, nukleární antigen EBNA1 – zvýšená odpověď CD4+ a CD8+ T bb  zkřížená reakce s myelinovými antigeny vyvolá autoimunitní reakci a šíření na další myelinové epitopy CNS v čase • latentní EBV – EBV útočiště – shluky B-bb. na meningách – exprimujímarkery latentní EBV infekce – reaktivace v plazmatických bb. akutních lézích - plakách • vakcinace • hepatitis B & tetanus – postvakcinační riziko první ataky nebo relapsu nebylo potvrzeno – možnost nárůstu s věkem (francouzská populace) • kouření (prostředí)- u dětí s RS 2x vyšší pasivní kuřáctví • stav vitaminu D •  u 61% nemocných RS •  + inf. mononukleóza u 72% nemocných RS v zemích, kde expozice UV záření – Skandinávie, Skotsko, Velká Británie

7. Klinická specifika u dětí s RS Infantilní MS (EIMS,DIMS) Juvenilní MS(JMS) 64% - senzitivní nebo senzitivně- motorický hemisyndrom bez akutní difúzní encefalopatie 16% - optická neuritida (jednostranná) 6% - epileptické křeče 36% - monofokální • 81% - hemiparézy s pyramidovou symptomatickou • 35% - mentální porucha, cefalea, vestibulocerebellární syndrom • 23% - optická neuritida (jednostranná nebo oboustranná) • 22% - epileptické křeče • 43% - multifokální

8. CIS – u dětí • multifokální & monofokální první demyelinizační příhoda • když zobrazené 2 asymptomatické MR léze = v 90%  RS (ne každá demyel. příhoda vyvine RS) • !!!dif. dg. CIS vs. ADEM/MDEM!!! • KIDMUS (47%) • 29% ADEM-like nová ataka = definitivní dg. RS (CD MS) • 18% CIS  nová ataka = definitivní dg. RS • monofokální • nejčastěji ON – 80% spontánní regrese • transverzální myelitida méně konverze do CD MS • konverze do CD MS do 18 let =  agresivita CIS • nutná léčba CIS = zasáhnout proti zánětu v začátku choroby = omezení destrukce tkáně

9. Konverze CIS do CD MS – 1997-2008(MSC FN HK) • argument pro léčbu CIS v dětském věku - I. linie DMD • (disease modifying drug) – i když „off-label“ • - léčba před érou DMD – toxická, více NÚ, nedostatečně účinná

10. Diagnostika RS u dětí (MR,CSF,VEP) • MR (mozek,mícha) • IMS (10-12 let) – tumor-like  splývání lézí 80%) – 1. dif. dg. ADEM (Callen: MS-ADEM MR kriteria - 95% specificita) • JMS – dg. kriteria jako u D (DIS+DIT) • DIS -MR léze 2 ze 4 • DIT Gd-enhancement nebo nové ložisko • CSF – 2 a více oligoklonální pásy (OCB) – 95-97% (d=D) • VEP (d=D) – specificita  80% • Diagnostika rozšířená o vylouč. ostatních zánětl. onemocnění • EBV,HSV,CMV – protilátky IgG, IgM – sérum (nově JCV, VZV) • protilátky proti EBV antigenům (EBNA1 = DNA vazebný protein – podíl na replikaci cirkulární virové DNA) • borrelie – sérum & CSF – PCR–DNA a ELISA - protilátky IgG a IgM

11. Dif. dg. RS u dětí Varianty RS Jiná etiologie akutní infekce CNS (encefalitis, PML, neuroborreliosis, SSPE etc.) postinfekční stavy (ADEM etc.) vaskulitis post-trombotické stavy hereditární metabol. onem. akutní a subakutní nebo chronické míšní poruchy intrakraniální nádory ostatní • NMO • choroba Baló • Schilderova choroba • Marburgova varianta RS

12. Soubor dětí s RS(1997-2011)

13. Diagnostický přistup a sledované parametry u dětí • garance včasné diagnostiky a léčby • predikce prognózy RS u dětí • základní algoritmus je shodný u d & D • McDonald kriteria 200120052010 • specifika dg. RS u dětí: • rizikové faktory u dětí (infekce,vakcinace etc.) • specifická diferenciální diagnostika • hospitalizace – vždy – čas pro dg. & akutní léčbu  prognóza • CIS = 1. demyelinizační ataka  léčba I. linie shodně jako u D (základem průkaz účinnosti, bezpečnosti, tolerance u dospělých RS proti toxicitě, NÚ a nízké účinnosti léčby před DMD)

14. Diagnostický přistup a sledované parametry u dětí • rizikové faktory & CIS • infekce u dětí (51,2%) rizikový faktor vzniku CIS • ostatní – vakcinace –nejsou přímé důkazy koincidence s CIS nebo relapsem (hepatitis B, tetanus a chřipka)

15. Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí • prediktoryneurodeficitu v čase - EDSS (ve vztahu k IMS a JMS a k pohlaví)

16. Diagnostický přístup a sledované parametry u dětíprediktoryneurodeficitu v čase - EDSS Korelace stupně disability - EDSS CIS a 2. ataky; Spearmanův cc r=0.579 je statisticky významný(p0.001)

17. Diagnostický přístup a sledované parametry u dětíprediktoryneurodeficitu v čase - EDSS Korelace stupně disability: EDSS (CIS) a EDSS (poslední ataka) Spearmanův cc r=0.058 není statisticky významný(p=0.722)

18. Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí prediktory aktivity RS • děti s CIS – čas  2.ataka • monofokální vs multifokální léze mozku a míchy • léze CC a solitární jasné léze - vstupní MR –prediktory 2. ataky

19. Diagnostický přístup a sledované parametry u dětí • MR mozku & míchy vstupní: DIS & DIT • MR mozku & míchy kontrolní: DIS & DIT

20. Léčba RS u dětí

21. Léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS „off-label“ • indikace léčby 1. linie léčby u dospělých (D) • CD MS do 2 let • CIS od r. 2008 • indikace shodná u dětí s RS

22. Tolerance a výskyt známých případně nových nežádoucích účinků léčby I. a II. linie u RS v dětském věku (Ghezzi A. TherapeuticStrategies in Childhood Multiple Sclerosis 2010) • léčba DMD (GA, IFN-β) velmi dobře tolerována • IFN-β – 1x flu-like, 2x lokální erytém; GA – 1x nekonst. lokální reakce • 0 dětí souboru switch z důvodu intolerance • 7 dětí switch pro neúčinnost DMD + agresivitu RS = eskalace léčby (NTB) – monitoring (12 m): anti - JCV neg., MR; NÚ nepozorovány

23. Léčba 1. a 2. linie RS standardně u dospělých s dg. RS vs u dětí s RS „off-label“ • switch do 2. linie = eskalace • natalizumab (NTB) – FDA pouze pro D • mitoxantron (MiTX) • indikace • nedostatečná účinnost DMD (klinika + MR) • agresivita RS (klinika + MR) • 7 dětí (5F, 2M), 5 děti 18 let, 2 děti 18 let • 5 dětí18 let: • 3(F) DMD  NTB • 2 (M)  NTB

24. Kazuistika 1(DVO)– Kateřina – 12 let • dg. CD MS – 5 atak do 12 měs.: • klinicky multifokální sy s nárůstem reziduální disability • MR diseminace v prostoru a čase+aktivita • CSF - OCB; VEP +; • terapie ataky: IVMP (6x), PE (1x - 5) • terapie DMD: • od 11.m do 32.m GA – progrese - switch-in (DMD) • od 33.m R 22 → • od 6.m azth. → • od 7.m IVIG (cyklus 9x) • od 18.m IVIG → (indikace MS + hypogamagl. IgG) • terapie – eskalace – 15 atak/36.m • progrese disability (EDSS=3.5) – hranice invalidity • MR diseminace v prostoru a čase s progresí • natalizumab (300mg i.v. a 4 týdny – 21, t.č. 39) EDSS=1,5 - ataky 0 - NÚ – nepozorovány - anti-JCV neg.

25. 12/VI/2006 – dg. RS T1 s MT po KL T2 FLAIR FLAIR T2

26. 17/IX/2008 – po 11.at.-(GA+IVIG) T1 s MT po KL T2 FLAIR FLAIR T2 FLAIR

27. Závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi • podezření na 1. demyelinizační ataku u dětí je indikací: • k hospitalizaci na dětském neurologickém odd. • urychlené standardní diagnostice (MR mozku ev. míchy, CSF,VEP, rozšířená o vyloučení ostatních zánětl. onemocnění: EBV,CMV,HSV + JCV,VZV v séru a borrelie v séru a CSF) • potvrzení 1. demyelinizační ataky: • akutní léčba methylprednisolonem i.v. (30mg/kg/den – max. 1000mg/d), 3-5dnů  sestupná dávka & stop!

28. Závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi • přednostně dětská lůžková neurologická odd., kde jsou MS centra • tým specialistů -odhad 6 v ČR (garance včasné dg. a léčby) • volba I. linie léčby DMD • když maligní forma RS – natalizumab • spolupráce s rodinou, ev. školou • zařazení dětí s RS do registru RS v ČR - přehled o epidemiologické situaci v ČR • doplnění Standardu diagnostiky a léčby RS a NMO, který otázky RS v dětském věku neřeší

29. DĚKUJEME ZA POZORNOST!