Module 2

1. Module 2 Pathophysiologie dela maladie veino-occlusive

2. MVO, maladieveino-occlusive Objectifspédagogiques • Connaître la cause de la MVO • Connaître la séquence des étapes de la pathophysiologie de la MVO • Reconnaître le critère d’évaluation pathophysiologiquede la MVO

3. Complications précoces de la GCSH:syndromes vasculairesendothéliaux • Il est proposé que durant la GCSH, les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins sont activées par : • Le protocole de conditionnement • Les cytokines produites par les tissus lésés • Les produits microbiens transloqués à travers les barrières des muqueuses • Le processus de prise de greffe • L’activation intense et soutenue des cellules endothéliales entraîne une lésion cellulaire • Il a été postulé que l’alloréactivité joue un rôle dans cette lésion et activation • Ce qui explique la plus grande incidence de ces complications après la greffe allogénique Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

4. CLS, syndrome de fuitecapillaire; CNI, inhibiteurs de la calcineurine ; DAH, hémorragiealvéolaire diffuse ; ES, syndrome de la prise de greffe ; GCSF, facteur stimulant la formation et le développement de colonies de granuocytes; GCSH ; greffe de cellules soucheshématopoïétiques ; IPS, syndrome de pneumonieidiopathique ; LPS, lipopolysaccharide; TAM, micro-angiopathieassociée à la greffe ; MVO, maladieveino-occlusiveCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502 Complications précoces de la GCSH:syndromes vasculairesendothéliaux Syndrome de défaillancemultiviscérale DAHES IPS CLSESTAM MVO TAM TAM Défaillance viscérale Dysfonctionnement endothélial (pathologique) Le phénotypeendothélialreprésenteclairement un handicap pour l’hôte (obstruction du flux capillaire, agrégatsliés à la fibrine, adhésion des plaquettes et des leucocytes, apoptoseendothéliale) Activation endothéliale (physiologique) État pro-coagulant Réponseinflammatoire Augmentation de la perméabilité Vasoconstriction G-CSF CNI LPS/infections Prise de greffe Alloréactivité Conditionnement Greffe de cellules soucheshématopoïétiques

5. Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Maladieveino-occlusive • La MVO, également appelée syndrome d’obstruction sinusoïdale, est une complication potentiellement mortelle de la GCSH • Les protocoles de conditionnement administrés avant une GCSH entraînent la production de métabolites toxiques par les hépatocytes du foie • Ces métabolites déclenchent l’activation, la lésion et l’inflammation des cellules endothéliales qui tapissent les sinusoïdes • Les sinusoïdes sont de petits vaisseaux sanguins ressemblant à des capillaires qui se trouvent dans le foie • Cela mène à terme à la MVO caractérisée par • Augmentation de la thrombose et diminution de la fibrinolyse • Lésion et rétrécissement sinusoïdal • Inflammation Coupe histologique du foie observée au microscope. Les vaisseaux sanguins sont montrés en rouge, les noyaux cellulaires en bleu, le cytoplasme en rose

6. La toxicité cellulaire induite par la chimiothérapie endommage la paroi des sinusoïdes hépatiques Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Cellules endothélialessinusoïdales Érythrocytes Métabolitestoxiques Plaquettes Les métabolites toxiques induits par le protocole de conditionnement de la GCSH endommagent et activent les cellules endothéliales sinusoïdales

7. L’activation des cellules endothéliales sinusoïdales peut déclencher de nombreuses réactions qui entraînent une inflammation et le rétrécissement des sinusoïdes Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Cellules endothélialessinusoïdales Moléculesd'adhérence Héparanase Plaquettes Cytokines Érythrocytes Cytokines L’accumulation des cellules et des débris dans l’espace de Disse, l’espace périsinusoïdal situé entre l’endothélium et les hépatocytes, entraîne un rétrécissement des sinusoïdes

8. La MVO se caractérise par une augmentation de la formation de caillots et une réduction de la désintégration des caillots PAI-1,inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1; TF, facteur tissulaireRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Érythrocytes Cytokines Fibrine Héparanase Moléculesd'adhérence Facteurtissulaire PAI-1 Plaquettes Le rétrécissement des sinusoïdes, les cellules endothéliales embolisées et l’augmentation de la formation de caillots mène au critère d'évaluation de la MVO, à savoir l’obstruction des sinusoïdes

9. Pathophysiologie de la MVO Lésions endothéliales et des hépatocytes ICAM, moléculed’adhérenceintracellulaire ; IL, interleukine ; TNF, facteurnécrosant des tumeurs ; VCAM, protéined’adhérencecellulairevasculaire Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 • Activation et lésion dues aux dommages induits par le protocole de conditionnement. Les lésions sont à la fois dirigées et induites par les cytokines telles que : • TNF-α, IL-1b, IL-6 Déclenchement de nombreusesvoies • Augmentation de l’expression des molécules d’adhérence ICAM-1 et VCAM-1 à la surface des cellules endothéliales • Activation des leukocytes qui libèrent des cytokines inflammatoires supplémentaires • Digestion de la matriceextracellulaire Inflammation Structure cytosquelettique Rétrécissementsinusoïdal • Hypotension portale • Obstruction du flux veineux hépatique sortant MVO

10. Résumé de la pathophysiologie de la MVO • Le protocole de conditionnement administré avant une GCSH augmente l’activation des cellules endothéliales, ce qui provoque une lésion des CES et des hépatocytes • L’accumulation de cellules dans l’espace de Disse (espace périsinusoïdal), l’augmentation de l’inflammation et la formation de caillots entraînent le rétrécissement des sinusoïdes • Ce qui provoque la MVO, caractérisée par le blocage des sinusoïdes, l'hypotension portale, et la diminution du flux veineux hépatique sortant CES, cellules endothélialessinusoïdales

11. Questions d’auto-évaluation • Quel est l'organe principal touché par la MVO ?

12. Questions d’auto-évaluation • Quel sous-produit du conditionnement de la GCSH provoque une lésion des cellules endothéliales sinusoïdales et des hépatocytes ?

13. Questions d’auto-évaluation • Lequel des éléments suivants n’est pas une caractéristique de la pathophysiologie de la MVO ? • Augmentation de la formation de caillots • Diminution de la désintégration des caillots • Expansion des sinusoïdes • Inflammation

14. Questions d’auto-évaluation • Qu’est-ce qui provoque l’obstruction des sinusoïdes ?