1 / 65

NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓK

NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓK. Gyires Klára Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2009. GYULLADÁSOS FÁJDALOM TÜNETEI. AULUS CELSUS Rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa. A FÁJDALOM CSILLAPÍTÁSA. Évezredeken át opium

vida
Download Presentation

NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓK

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓK Gyires Klára Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2009

  2. GYULLADÁSOS FÁJDALOM TÜNETEI AULUS CELSUS Rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa

  3. A FÁJDALOM CSILLAPÍTÁSA • Évezredeken át opium • 1803: Sertürner: morfin előállitása • 1899. aspirin előállítása

  4. ASPIRIN HATÁSMECHANIZMUSA Prostaglandin szintézis gátlása (Vane, 1971)

  5. Sejtmembrán(foszfolipidek) KORTIKOSZTEROIDOK foszfolipáz A2 Arachidonsav ASPIRIN ciklooxigenáz lipoxigenáz Endoperoxidok (PGG2 PGH2 • Fájdalom • Vazokonstrikció Hiperoxidok PGE2 PGF2  PGI2 Leukotrienek Thromboxan PGD2 LTB4 LTC4 • Vérlemezke aggregáció • Vazokonstrikció • Gyulladás • Láz • Fájdalom • Méhkontrakció • Vazokonstrikció (Vazodilatáció) • Vérlemezke aggregáció gátlás • Vazodilatáció • Kemotaxis • Bronchus konstrikció Gasztroprotekció

  6. PROSTAGLANDINOK ÉS LEUKTRIENEK HATÁSAI • Gyulladás • Láz • Fájdalom • Gyulladásgátlás PGE2 PGD2 LTB4 • Kemotaxis • Méhkontrakció • Vazokonstrikció(Vazodilatáció) PGF2  LTC4 • Bronchus konstrikció PGI2 • Vérlemezke aggregáció gátlás • Vazodilatáció Thromboxan • Vérlemezke aggregáció • Vazokonstrikció

  7. Sejtmembrán(foszfolipidek) foszfolipáz A2 KORTIKOSZTEROIDOK Arachidonsav ciklooxigenáz lipoxigenáz ASPIRIN Endoperoxidok (PGG2 PGH2 • Fájdalom • Vazokonstrikció Hiperoxidok PGE2 PGF2  PGI2 Leukotrienek Thromboxan PGD2 LTB4 LTC4 • Vérlemezke aggregáció • Vazokonstrikció • Gyulladás • Láz • Fájdalom • Méhkontrakció • Vazokonstrikció (Vazodilatáció) • Vérlemezke aggregáció gátlás • Vazodilatáció • Kemotaxis • Bronchus konstrikció Gasztroprotekció

  8. Hyperalgesia Preoptic area (POA)-EP3Hypoalgesia Ventromedial hypo- thalamus (VMH)-EP1 PERIFÉRIA Nociceptorok aktiválásaPGE2 kis adag-kémiai EP3 nagy adag- hő EP2PGI2-kémal - IP Thalamus GERINCVELŐ Hyperalgesia PGE2 kis adag - EP3 nagy adag - EP2 PGD2-DPAllodynia PGE2-EP1 PGF2 - FP Pimer afferens Gyulladásos nedv:bradykinin serotonin PG-k Alacsony pH GYULLADÁS Prosztaglandinok szerepe a fájdalom transzmissziójában

  9. COX-2 SZEREPE GERINCVELŐ Perifériás gyulladásos stimulusra COX-2 INDUKCIÓ

  10. FÁJDALOM TRANSZMISSZIÓ • rost C rost • Interneuron PG Glutamat SP, CGRP Receptor kulcs: NO Glutamat NMDA Non-NMDA NOS Ca2+ NK1 COX-2 PKC EP Hátsó szarvi neuron -, - és -opioid

  11. FÁJDALOM TRANSZMISSZIÓ • Szövetkárosodás (bradykinin, PGE2, PGI2) • Szenzoros ideg aktiválásaGlutamát, SP felszabadulás az afferensekből • AMPA, NMDA receptor aktiválás • Kálcium beáramlás • NO, PG (COX-2) felszabadulás

  12. NSGYG FELOSZTÁSA KÉMIAI SZERKEZETÜK SZERINT 1. SZALICILÁTOK: aspirin, Na-szalicilát, szalicilsav 2. ARILPROPIONSAV SZÁRMAZÉKOK: ibupfen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, flurboprofen 3. ECETSAV SZÁRMAZÉKOK INDOLECETSAV: indometacin, sulindac, etodolac HETEROARYLECETSAV: diclofenac, tolmetin ketorolac 4. FENAMÁTOK mefenaminsav, nifluminsav 6. ENOLSAVAK OXICÁMOK: piroxicam, tenoxicam, meloxicam PIRAZOLON: fenilbutazon, azapropazon, sulfinpyrazon

  13. KÉMIAI CSOPORTOSÍTÁS HÁTRÁNYA Egy csoporton belül eltérő tulajdonságú vegyületek pl. aszpirin, Na-szalicilát Különböző csoportban hasonló tulajdonságú vegyületek pl. diclofenac, ibuprofen

  14. FIZIKO-KÉMIAI TULAJDONSÁGOK • 1.1 KÖZÖS TULAJDONSÁG: GYENGE SAVAK • Következmény: • a. jó felszívódás • b. jó penetrálás a gyulladásos szövetekbe • c. gyomornyálkahártya károsodás mucosális sejtekben való akkumuláció • permeábilitás változás direkt mitochondriális károsodás • Kivétel: nabumeton (Relifex) de: aktív metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsavproquazon (Biarison) • 1.2. KÜLÖNBÖZŐ LIPOID-OLDÉKONYSÁG: különböző központi idegrendszeri mellékhatás (pl. ibuprofen, naproxen, ketoprofen)

  15. FARMAKOKINETIKA • 3.1. METABOLIZMUS • inaktiválódás • de: pl. aszpirin, nabumeton, sulindac aktiválódikPRO-DRUG! • reciklizáció • ketoprofen, fenoprofen, naproxen, carprofen • veszély: veseelégtelnség!!! • 3.2. ENTEROHEPATIKUS CIRKULÁCIÓ: • pl. indometacin, sulindac, piroxicam • 3.3 FELEZÉSI IDŐ • Rövid: pl.: acetilszalicilsav, ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac • Hosszú:pl: naproxen, azapropazon, nabumeton, piroxicam, fenilbutazon, ketofenilbutazon, tenoxicam • 3.4. SZINOVIÁLIS KINETIKA, AKKUMULÁCIÓ • tolmetin, diclofenac, ibuprofen, flurbiprofen,

  16. KÜLÖNBSÉGEK AZ NSGYG-K HATÁSMECHANIZMUSÁBAN • Gyenge - erős enzim gátlás (klinikai hatékonyság - enzim gátlás?)aszpirin - Na-szalicilát? • Reverzibilis-irreverzibilis enzim gátlás • COX, LOX gátlás(diclofenac, indometacin) • COX-1, COX-2 szelektivitás

  17. KÜLÖNBSÉGEK A NSGYG-K HATÁSMECHANIZMUSÁBAN 2. • NEM-PROSZTAGLANDIN FÜGGŐ HATÁSOK: • Leukocyta funkció gátlásapl. indometacin, piroxicam, ibuprofen • Egyéb hatások lizoszomális enzim felszabadulás gátlásindometacin, piroxicamsuperoxid képződés gátlásapiroxicam, indometacingyökfogó hatásfenilbutazon, sulindac

  18. Sejtmembrán(foszfolipidek) foszfolipáz A2 KORTIKOSZTEROIDOK Arachidonsav ciklooxigenáz lipoxigenáz ASPIRIN Endoperoxidok (PGG2 PGH2 • Fájdalom • Vazokonstrikció Hiperoxidok PGE2 PGF2  PGI2 Leukotrienek Thromboxan PGD2 LTB4 LTC4 • Vérlemezke aggregáció • Vazokonstrikció • Gyulladás • Láz • Fájdalom • Méhkontrakció • Vazokonstrikció (Vazodilatáció) • Vérlemezke aggregáció gátlás • Vazodilatáció • Kemotaxis • Bronchus konstrikció Gasztroprotekció

  19. NSGYG-K TERÁPIÁS HATÁSAI 1. Analgetikus 2. Gyulladásgátló 3. Lázcsillapító 4. Köszvényellenes 6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin) 5. Nyitott ductus arteriosus zárás (aspirin, indometacin) 7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)

  20.  hőtermelés  hőleadás Exogén pyrogen Phagocyta Interleukin-1 ASPIRIN Hőközpont PG cAMP LÁZ

  21. NSGYG-K TERÁPIÁS HATÁSAI 1. Analgetikus 2. Gyulladásgátló 3. Lázcsillapító 4. Köszvényellenes 6. Trombocita aggregáció gátlás (aspirin) 5. Nyitott ductus arteriosus zárás (aspirin, indometacin) 7. Colorectális carcinoma profilaxis (?)

  22. NSGYG MELLÉKHATÁSAI 1.GASZTROINTESZTINÁLIS LokálisSzisztémás COX-1 COX-2 !! gátlása Kisebb RR: ibuprofen, diclofenac Nagyobb RR: azapropazon, piroxicam, ketorolac

  23. MEGELŐZÉS • Fiziko-kémiai • pufferolt készítmények,bélben oldodó preparátumok, nem savas molekulák • Farmakodinámiai • Szekréciógátlók: omeprazol!NSGYG-PG komplex,Szelektív COX-2 gátlás,NO-t felszabadító NSGYG

  24. CHCOO(CH2)4-ONO2 CH3 F Flurbiprofen nitroxibutilészter CH3 CHCOO(CH2)4-ONO2 O C Ketoprofen nitroxibutilészter

  25. MELLÉKHATÁSOK • 2. VESE • - veseelégtelenség ritkább: nem-acetilált szalicilsav származékoksulindac • - nátrium, folyadék retenció • - interstitiális nephritis: 60%-ban fenoprofen • 3. TERHESSÉG-SZÜLÉS • 4. MÁJ-LÉZIÓKsulindac,pirazolon, indol, propionsav származékok, diclofenac

  26. MELLÉKHATÁSOK • 5. HEMATOLÓGIAI MELLÉKHATÁSOK • phenylbutazon (RR:43.4), indometacin (RR:49.9)6. ASZEPTIKUS MENINGITISZ • ibuprofen, sulindac, tolmetin • 7. BÖR-REAKCIÓK • mefenaminsav (10-15%), sulindac (5-10%)8. PORCKÁROSODÁS • lizoszomális enzim liberáció csökkent izületi perfúzió csökkent proteoglikán szintézis(indometacin, naproxen)

  27. NSGYG-K OKZTA PSZICHIÁTRIAI KÓRKÉPEK • Gyakoriság: az összes mellékhatások közül 5-10% a gyakorisága • Fokozott rizikó: - előzetesen fennálló psychiátriai megbetegedés - szülés utáni periódus • Leggyakrabban: indometacin, sulindac celecixib • Igen gyors a kifejlődése: 24 órán belül

  28. COX-1, COX-2 ISOENZIMEK FELFEDEZÉSE • 1991: COX KÉT TIPUSA: COX-1, COX-2 (Xie és mtsai, 1991; Kujubu et al, 1991) • 1992: ELSŐ „LEAD” COX-2 GÁTLÓ VEGYÜLET • 1999: ELSŐ SZELEKTIV COX-2 GÁTLÓ A PIACON

  29. COX-1, COX-2 FUNKCIÓI Arachidonsav Konstitutívgyomorbanvérlemezkékbenvesében Indukálhatócitokinekendotoxinokmitogének COX-1 COX-2 indometacinaspirin INDOMETACINASPIRIN MELOXICAMNIMESULIDCELECOXIBROFECOXIB Prosztaglandinok

  30. HIPOTÉZIS és STRATÉGIA Szelektív COX-2 gátlók hatásos gyulladásgátlók gyomorkárosítás nélkül “The pure and simple truth is rarely pure and never simple ” (Oscar Wilde)

  31. DE: • COX-2 constitutiv funkciót tölt be • COX-1 indukálható

  32. COX-2 CONSTITUTIV • Erekben PGI2-t elsősorban COX-2 szintetizálja!!! • Vesében vesekeringés, renin felszabadulás • - Méh nyálkahártyában, ovulációban, pete implantációban, placentáris angiogenesisben szüléskor • - Gyomorban mukozális lézióknál COX-2 indukálódik!

  33. COX-2 CONSTITUTIV AGYBAN Szinaptikus jelátvitel Nociceptív afferentációra adott complex válasz kordinációban(cortex, hypothalamus, amaygdala, agytörzs)

  34. COX-1 INDUKÁLHATÓ COX-1 SZEREPE A GYULLADÁSBAN (Wallace, 1998) COX-2 knock out egereken gyulladás indukálható, melyet indometacin gátolt, de COX-2 szelektiv gátló nem

  35. NSGYG FELOSZTÁSA COX-1, COX-2 GÁTLÓ HATÁSUK ALAPJÁN . Relatív szelektív COX-1 gátlók (IC50:COX-2/COX-1) (intakt sejtek)aszpirin 166indometacin 60sulindac 100piroxicam 250tolmetin 175 2. Kevéssé szelektív COX-1 gátlókibuprofen 15paracetamol 7,5 3. COX-1, COX-2 gátlókflurbiprofen 1,3nabumeton 1,4diclofenac 0,7 4. Szelektív COX-2 gátlóketodolac 0,1meloxicam 0,09nimesulid 0,06celecoxib 0,00034rofecoxib, szalicilát

  36. COX-2 GÁTLÓK ELSŐ GENERÁCIÓ Etodolac, Meloxicam, Nimesulid „Biztonságosabb NSGYG” COX-2 gátló hatásuk késöbb igazolódott

  37. COX-2 GÁTLÓK Kémiai szerkezet jellemzői: • Általában hiányzik a carboxil csoport • Szulfon(-SO2-) vagy szulfonamid (-SO2NH2) csoport Kötődik a fő csatorna hidrofil zsebében az arginin-513-hoz

  38. COX-2 GÁTLÓK COXIBOK Celecoxib Etoricoxib Rofecoxib Ciliocoxib Valdecoxib Lumiracoxib Parecoxib (egyetlen savas coxib) (valdecoxib pro-drugja)

  39. COX-2 GÁTLÓK Vegyület COX-1/COX-2 arány Celcoxib 30 Valdecoxib 60 Rofecoxib 277 Etoricoxib 344 Lumiracoxib 400

  40. COX-2 GÁTLÓK TERÁPIÁS INDIKÁCIÓI • Colorectális cc, polip: ?Mellrák ? Gyomorrák: ? COX-2 UP-REGULÁCIÓ ANGIOGENESIS • Alzheimer-kór: ?beta-amiloid plack, mikroglia aktiváció  szabad gyök, citokin, felszabadulás  COX-2 indukációDE: COX-1 is involválva, jobbbak a nem szelektiv COX gátlók

  41. COX-2 és tumorgenesis • Az apoptózis csökkenése a tumoros szövetekben korrelál a COX-2 expressziójával • COX-2 stimulálja a tumoros szövet proliferációját • COX-2 stimulálja a növekedési faktotok képződését (bFGF, VEGF, PDGF) • A fokozott PGE2 képződés immunszupresszív hatású (lymphocyta proliferáció, NK-sejt aktivitás gátlódik).

  42. COX-2 és tumorgenesis (folyt) • Familiáris adematosus polipozisban fokozott COX-2 expresszió • Premalignis elváltozásokban (leukoplakia, krónikus hepatitis, cervix dysplasia szb.) fokoztt COX-2 képződés COX-2 gátlók preventiv, terápiás al-kalmazása malignus elváltotásokban

  43. COX-2 GÁTLÓK MELLÉKHATÁSAI 1. KARDIOVASZKULÁRIS

  44. COX-2 GÁTLÓK KARDIOVSZKULÁRIS MELLÉKHATÁSAI • CLASS-vizsgálat • Celecoxib-diclofenac-ibuprofenNincs különbség a 3 csoport között • VIGOR-vizsgálat: • Rofecoxib-naproxen MI rizikó nött • APPROVe-vizsgálat: • Rofecoxib-placeboNőtt a súlyos thromboembóliás szövödmény

  45. COX-2COX-1 Prostacyclin Thromboxan vazodilatáció, vazokontsrikció antitrombotikus trombozis COX-1, COX-2 EGYENSÚLYI ÁLLAPOTBAN

  46. COX-1, COX-2 GÁTLÁS COX-1 block COX-2 block COX-2 COX-1 Prostacyclin Thromboxan vazodilatáció vazokontsrikció antitrombotikus trombozis

  47. COX-2 GÁTLÓK COX-1 COX-2 block Thromboxán vazokonstrikció, trombózis COX-2 Prostacyclin Vazodilatácio, antitrombotikus

  48. COX-1 GÁTLÁS (aspirin) COX-1 block COX-2 Prostacyclin vazodilatáció, antitrombotikus COX-1 Thromboxanvazokonstrikció, trombózis

  49. COX-2 GÁTLÓK MELLÉKHATÁSAI 2. RENÁLISáltalában nincs különbség a szelektív és nem szelektív COX gátlók mellékhatásában de: idős (beszűkült vesefunkció esetén): akut vese- elégtelenség 3. GYOMORgyógyulási folyamatok lassulnak 4.PSZICHIÁTRIAICelecoxib, rofecoxib: zavartság hallucináció, depresszió

  50. COX-2 GÁTLÓK MELLÉKHATÁSAI TERHESSÉGKoraszülés megelőzés??? CELECOXIB: ne adjuk terhesnek, mert COX-2 is felelős a ductus arteriousus nyitottságáért!! (Takahashi, 2000) NIMESULID27 nappal nyújtotta a terhességet de: oligohydramnion veseproblémák (COX-2 vesében vasodilatator)

More Related