420 likes | 570 Views
A secunder hyperparathyreosis. Etiológia Pathomechanizmus Következmények Terápiás opciók Prof. Dr Reusz György Semmelweis Egyetem. Vázlat. Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban
E N D
A secunder hyperparathyreosis Etiológia Pathomechanizmus Következmények Terápiás opciók Prof. Dr Reusz György Semmelweis Egyetem
Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók
Vázlat • Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa • Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban • Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei • Csont • Cardiovascularis • Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) • Terápiás opciók
Vázlat • Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa • Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban • Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei • Csont • Cardiovascularis • Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) • Terápiás opciók • A szelektív D vitamin receptor aktiváció további pozitív hatásai
XLH, ADHR, OOM, Közös jellemző Izolált tubuláris foszfáttranszport defektus (=egyéb tubuláris transzportzavar hiánya: glukóz, bikarbonát, aminosavak) alacsony serum P szint Ca, PTH és 1,25 DHVD normális Kóros csontanyagcsere Alkalikus foszfatáz emelkedett Rachitis, aránytalan alacsony növés, osteomalácia A dismorphia a konvencionalis D vitamin/calcitriol és per os P terápia mellett is megmarad Hypophosphatemiával járó kórállapotok
Kiegészítő adatok • Hyperphosphatemia: tumoral calcinosis • Izoláltan emelkedett se P • Extraossealis meszesedések • XLH „tükörképe”
A foszfát homeosztázis zavarát okozó, elméletileg lehetségesmechanizmusok • a P transzporterek zavara • (6p ill. 5q35, NPT1 ill. NPT2-2a) • Hibás hormonális szabályozás • foszfát ürítést szabályozó hormon ill. receptor (G protein mech.) mutációja? • a fenti hormont aktiváló ill. lebontó enzimek szabályozása?
Experimentális adatok • Vesetranszplantáció (egér) • Hypvese egészséges egészséges • egészségesvese Hyp Hyp • Humán megfigyelés • nővér fiútestvér (FHR és CRF) FHR megmarad (Morgan, Arch Intern. Med. 1974) • Parabiosis egészséges és HYP egér között • HYP dominál (!), minden állat HYP fenotípusú lesz • ENDOKRIN HATÁS
PHEX gén: a metalloproteáz család tagja • = Phosphateregulating gene with Homology to Endopeptidases on the X chromosome • glycopeptidek nagy extracelluláris katalitikus területtel • PHEX: (Hypothesis) Phosphatonin (PTN=foszfát ürítő hormon) lebontása IC EC
ADHR: FGF23 • FGF család tagja, Lokalizáció: 12p13 • TIO-k egy részében jelen van • RXXR motívumban mutáció: • akadályozza az enzimatikus lebontást: • Stabil molekula, tartós FGF23 hatás Schiavia SC Moe OW: Phosphatonins: a new class of phosphate-regulating proteins Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:423±430
FGF 23 hatása a P transzportra Schavi SC and Kumar R: The phosphatonin pathway: new insights in phosphate homeostasis. Kidney Int 2004, 65: 1-14
FGF23 = Phosphotonin (PTN) ?PHEX, FGF23 és XLH Egészséges XLH osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi
FGF23 = Phosphotonin (PTN) ?PHEX, FGF23 és ADHR Egészséges ADHR osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi
FGF23 = Phosphotonin (PTN)?PHEX, FGF23 és tumor indukálta osteomalácia (TIO) Egészséges TIO osteoblast TUMOR SEJT Tubulus sejt Tubulus sejt Pi
FGF23= Phosphotonin (PTN) ?PHEX, FGF23 és “tumoral calcinosis (TC)” Egészséges TC ? osteoblast osteoblast ? Tubulus sejt Tubulus sejt Pi
Az új molekulák kórélettani jelentősége Speciális „alkalmazási” terület: urémia
Az FGF23 és a vesefunkció összefüggése veseelégtelenségben és transzplantációt követően FGF23 és a kreatinin clearence N=40; r2=-0.6; p<0.0001 FGF23 és a vese elégtelenség stádiuma
A posttranszplantációs alacsony foszfát és D vitamin hiány oka: „tercier hyper-phosphatoninemia?” Bhan, I et al: Post-transplant hypophosphatemia: Tertiary‘Hyper-Phosphatoninism’? Kidney International (2006) 70, 1486–1494
FGF 23 és PTH interakció Serum Ca CaSR VDR
További élettani és kórélettani adatok FGF23 - Klotho – 1alfaHidroxiláz interakciók
FGF23 KO állat Növekedésbeli elmaradás Generalizált calcinosis Gyors öregedés, korai pusztulás
Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás
Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás *Az FGF23 hiánya generalizált kalcifikációhoz vezet *Az FGF23 és 1-alfa-hidroxiláz együttes hiánya KIVÉDI ezt
A Klotho KO állatok A calcificatio a gyors öregedés Hasonló az FGF23 KO állathoz • D vitamin intoxicatio (kontrollálatlan 1-alfa hidroxiláció) következménye
Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás
A P metabolizmus időbeli alakulása urémiában és TX után FGF23 PTH 1,25OHD P
1. Hyperphosphatemia Hypercalcemia -Pi -Lipidek -Gyulladásos citokinek -BMP2 -Cbfa-1 - Egyéb 2. Csökkent inhibítor hatás - MGP - OPN - Fetuin/a2-HS- Glycoprotein - Pyrophosphat - Egyéb Ca X Pi 3. Csontképződés indukciója - Vascularis osteoblast/ Chondrocyta-szerű sejtek Vascularis simaizomsejt transformatio Vascularis calcificatio Keringő nucleatiós komplexek Apoptosis testek és necroticus törmelék Ca/Pi-al töltött Matrix vesiculumok 4. Sejthalál 5. Átépülő csont Calcimimetics, parathyroid hormone, and vascularcalcification in chronickidney disease Kidney International (2008) 74, 1229-1231. doi:10.1038/ki.2008.417
Vázlat • Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa • Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban • Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei • Csont • Cardiovascularis • Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) • Terápiás opciók
Terápiás opciók a SHPTH kezelésére Csont mellékpajzsmirigy Serum Ca D vitamin Calcitriol SVDRA Se Ca calcimimetikum CaSR VDR Diéta P kötők Foszfát bevitel Se Pi Bél Vese
Az aktív D vitamin bimodális hatása a kardiovaszkuláris megbetegedésekre Carotis IMT (mm) hsCRP (mg/l) K kalc- kalc+ 1,25 (OH)2D (pmol/l) log kalcifikációs ráta+1 hsCRP (mg/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) Rukshana ShroffJ Am Soc Nephrol 19: 1239–1246, 2008.