A secunder hyperparathyreosis

1. A secunder hyperparathyreosis Etiológia Pathomechanizmus Következmények Terápiás opciók Prof. Dr Reusz György Semmelweis Egyetem

2. Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók

3. Vázlat • Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa • Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban • Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei • Csont • Cardiovascularis • Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) • Terápiás opciók

6. Ca és foszfátanyagcsere zavara krónikus urémiában

7. Slatopolsky S KI 1999: 73, s14-19

8. Vázlat • Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa • Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban • Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei • Csont • Cardiovascularis • Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) • Terápiás opciók • A szelektív D vitamin receptor aktiváció további pozitív hatásai

9. XLH, ADHR, OOM, Közös jellemző Izolált tubuláris foszfáttranszport defektus (=egyéb tubuláris transzportzavar hiánya: glukóz, bikarbonát, aminosavak) alacsony serum P szint Ca, PTH és 1,25 DHVD normális Kóros csontanyagcsere Alkalikus foszfatáz emelkedett Rachitis, aránytalan alacsony növés, osteomalácia A dismorphia a konvencionalis D vitamin/calcitriol és per os P terápia mellett is megmarad Hypophosphatemiával járó kórállapotok

10. Kiegészítő adatok • Hyperphosphatemia: tumoral calcinosis • Izoláltan emelkedett se P • Extraossealis meszesedések • XLH „tükörképe”

11. Meszesedés „tumoral calcinosisban” kezelés előtt és alatt

12. A foszfát homeosztázis zavarát okozó, elméletileg lehetségesmechanizmusok • a P transzporterek zavara • (6p ill. 5q35, NPT1 ill. NPT2-2a) • Hibás hormonális szabályozás • foszfát ürítést szabályozó hormon ill. receptor (G protein mech.) mutációja? • a fenti hormont aktiváló ill. lebontó enzimek szabályozása?

13. Experimentális adatok • Vesetranszplantáció (egér) • Hypvese egészséges egészséges • egészségesvese Hyp Hyp • Humán megfigyelés • nővér fiútestvér (FHR és CRF) FHR megmarad (Morgan, Arch Intern. Med. 1974) • Parabiosis egészséges és HYP egér között • HYP dominál (!), minden állat HYP fenotípusú lesz • ENDOKRIN HATÁS

14. PHEX gén: a metalloproteáz család tagja • = Phosphateregulating gene with Homology to Endopeptidases on the X chromosome • glycopeptidek nagy extracelluláris katalitikus területtel • PHEX: (Hypothesis) Phosphatonin (PTN=foszfát ürítő hormon) lebontása IC EC

15. ADHR: FGF23 • FGF család tagja, Lokalizáció: 12p13 • TIO-k egy részében jelen van • RXXR motívumban mutáció: • akadályozza az enzimatikus lebontást: • Stabil molekula, tartós FGF23 hatás Schiavia SC Moe OW: Phosphatonins: a new class of phosphate-regulating proteins Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:423±430

16. FGF 23 hatása a P transzportra Schavi SC and Kumar R: The phosphatonin pathway: new insights in phosphate homeostasis. Kidney Int 2004, 65: 1-14

17. FGF23 = Phosphotonin (PTN) ?PHEX, FGF23 és XLH Egészséges XLH osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

18. FGF23 = Phosphotonin (PTN) ?PHEX, FGF23 és ADHR Egészséges ADHR osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

19. FGF23 = Phosphotonin (PTN)?PHEX, FGF23 és tumor indukálta osteomalácia (TIO) Egészséges TIO osteoblast TUMOR SEJT Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

20. FGF23= Phosphotonin (PTN) ?PHEX, FGF23 és “tumoral calcinosis (TC)” Egészséges TC ? osteoblast osteoblast ? Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

21. Az új molekulák kórélettani jelentősége Speciális „alkalmazási” terület: urémia

22. Se P és FGF 23 urémiában

23. FGF 23 és PTH urémiában

24. Az FGF23 és a vesefunkció összefüggése veseelégtelenségben és transzplantációt követően FGF23 és a kreatinin clearence N=40; r2=-0.6; p<0.0001 FGF23 és a vese elégtelenség stádiuma

25. A posttranszplantációs alacsony foszfát és D vitamin hiány oka: „tercier hyper-phosphatoninemia?” Bhan, I et al: Post-transplant hypophosphatemia: Tertiary‘Hyper-Phosphatoninism’? Kidney International (2006) 70, 1486–1494

26. FGF 23 és PTH interakció Serum Ca CaSR VDR

27. GFR, D vitamin szintézis, hyperparathyreosis ördögi köre

28. További élettani és kórélettani adatok FGF23 - Klotho – 1alfaHidroxiláz interakciók

29. FGF23 KO állat Növekedésbeli elmaradás Generalizált calcinosis Gyors öregedés, korai pusztulás

30. Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás

31. Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás *Az FGF23 hiánya generalizált kalcifikációhoz vezet *Az FGF23 és 1-alfa-hidroxiláz együttes hiánya KIVÉDI ezt

32. A Klotho KO állatok A calcificatio a gyors öregedés Hasonló az FGF23 KO állathoz • D vitamin intoxicatio (kontrollálatlan 1-alfa hidroxiláció) következménye

33. Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás

34. Vissza a klinikumhoz…

35. A P metabolizmus időbeli alakulása urémiában és TX után FGF23 PTH 1,25OHD P

36. 1. Hyperphosphatemia Hypercalcemia -Pi -Lipidek -Gyulladásos citokinek -BMP2 -Cbfa-1 - Egyéb 2. Csökkent inhibítor hatás - MGP - OPN - Fetuin/a2-HS- Glycoprotein - Pyrophosphat - Egyéb Ca X Pi 3. Csontképződés indukciója - Vascularis osteoblast/ Chondrocyta-szerű sejtek Vascularis simaizomsejt transformatio Vascularis calcificatio Keringő nucleatiós komplexek Apoptosis testek és necroticus törmelék Ca/Pi-al töltött Matrix vesiculumok 4. Sejthalál 5. Átépülő csont Calcimimetics, parathyroid hormone, and vascularcalcification in chronickidney disease Kidney International (2008) 74, 1229-1231. doi:10.1038/ki.2008.417

37. Vázlat • Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa • Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban • Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei • Csont • Cardiovascularis • Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) • Terápiás opciók

38. Terápiás opciók a SHPTH kezelésére Csont mellékpajzsmirigy Serum Ca D vitamin Calcitriol SVDRA Se Ca calcimimetikum CaSR VDR Diéta P kötők Foszfát bevitel Se Pi Bél Vese

39. Az aktív D vitamin bimodális hatása a kardiovaszkuláris megbetegedésekre Carotis IMT (mm) hsCRP (mg/l) K kalc- kalc+ 1,25 (OH)2D (pmol/l) log kalcifikációs ráta+1 hsCRP (mg/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) Rukshana ShroffJ Am Soc Nephrol 19: 1239–1246, 2008.

41. Köszönöm a figyelmet