Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében

1. Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében Dr. Ladányi Erzsébet orvosi-igazgató FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc

2. Gyakorlati szempontok a szekunder hyperparathyreosis kezelésében Dr. Ladányi Erzsébet FMC Miskolci Nefrológiai Központ DNN 2010.06.04.

3. Renális osteodystrophia spektruma Adinámiás csont betegség Osteitisfibrosa cystica Normál Enyhe AD Oszteomalácia Kevert iPTH High turnover Low turnover Kezelés : foszfátkötők, dializátum Ca tart., D vit., calcimimetikum

4. Az iPTH szint prediktiv értéke a csontanyagcserére Kor, menopausa PTH rezisztencia a csontban Dialízis típusa (CAPD / HD) Földrajzi különbségek Biokompatibilitás, pl:β2M Lokális faktorok, cytokinek Genetika ? iPTH Magas csont turnover Alacsony csont turnover 10 20 30 40 pmol/l ? • iPTH együtt : • Csont eredetű ALP • TRAP, OC ? • Csontbiopszia !

5. ECHO vizsgálat(Evaluation of the Clinical Use of Mimpara in Haemodialysis and Perioteneal Dialysis Patients, an Observational Study) Az első pán-európai obszervációs vizsgálat a cinacalcet kezelés a napi klinikai gyakorlati alkalmazásra a SHPT különböző stádiumaiban. 12 ország, 182 vizsgálóhely , 1865 beteg bevonása A vizsgálat céljai: • a cinacalcet kezelés hatékonyságának értékelése a teljes dializált betegpopulációban • a biztonságosság és tolerálhatóság megbecsülése • a KDOQI™ célértékek elérésének megbecsülése és legjobb kezelési gyakorlat meghatározása a célértékek eléréséhez Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

6. ECHO vizsgálat alapgondolata • SHPT adekvát kezelése, a KDOQI™- célértékek elérése dializált betegpopulációban nehéz és csak részben eredményes a klinikai gyakorlatban1 • III. fázisú klinikai vizsgálatokba szigorú feltételek alapján beválasztott SHPT betegeknél a cinacalcet hatékony kezelésének eredményeként lényegesen könnyebb elérni és megtartani a PTH, P, Ca és Ca x P KDOQI™célértékeket2,3 1. Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9. 2. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, et al. N Engl J 2ed. 2004;350:1516-25 3. Lindberg JS, Culleton B, Wong G, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:800-7

7. ECHO klinikai vizsgálat Retrospektív adatgyűjtés 6 hónappal a vizsgálat előtt és 12 hónapig a cinacalcet adását követően *Tradícionális kezelés(retrospektív) Cinacalcet periódus(retrospektív és prospektív) -6 hó Cinacalcet 0 hó 6 hó 12 hó *D vitamin és/vagy foszfátkötő adása Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

8. Demográfiai adatok Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

9. 120 1100 1000 100 900 800 80 700 600 60 szérum iPTH, pmol/L (Median, Q1, Q3) szérum iPTH, pg/mL (Median, Q1, Q3) 500 400 40 Cinacalcet 300 200 20 100 0 0 = KDOQI™célérték Cinacalcet mellett folyamatosan csökkent az iPTH szint –34%* –45%* –50%* -6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó n = 1533 n = 1838 n = 1771 n = 1663 n = 1376 Idő (hónap) *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

10. 7.0 2.1 6.0 1.7 5.0 –9%* –9%* –9%* 1.3 4.0 Cinacalcet 0.9 3.0 0 = KDOQI™célérték Cinacalcet adására csökkent a szérum P szint szérum P, mg/dL (Median, Q1, Q3) szérum P, mmol/L (Median, Q1, Q3) 0 -6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó n = 1060 n = 1843 n = 1512 n = 1402 n = 1132 Idő (hónap) *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

11. Cinacalcet 0 = KDOQI™célérték Cinacalcet adására csökkent a szérum Ca szint 2.7 10.5 10.0 2.5 9.5 –6%* szérum Ca, mmol/L (Median, Q1, Q3) szérum Ca, mg/dL (Median, Q1, Q3) –8%* –7%* 2.3 9.0 2.1 8.5 0 1.8 7.0 -6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó n = 716 n = 1505 n = 1031 n = 1002 n = 757 Idő (hónap) *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

12. Cinacalcet 0 = KDOQI™célérték Csökkent a szérum Ca x P szint 5.5 70 5.0 60 4.5 szérum Ca x P, mmol2/L2(Median, Q1, Q3) szérum Ca x P, mg2/dL2(Median, Q1, Q3) 40 50 –17%* –18%* –16%* 3.5 40 30 0 -6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó n = 740 n = 696 n = 1501 n = 1003 n = 959 Idő (hónap) *átlag csökkenés a kiindulási értékhez képest Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

13. 0 hó iPTH [pg/mL] 300 to 499 500 to 800 >800 = KDOQI™célérték A SHPT súlyosságától függetlenül csökkent az iPTH szint 120 1200 100 1000 80 800 szérum iPTH, pmol/L szérum iPTH (pg/mL) 60 600 40 –65%* 400 –49%* –31%* 20 Cinacalcet 200 0 0 -6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó n = 275n = 435n = 606 n = 328n = 483n = 660 300 to 499 pg/mL 500 to 800 pg/mL>800 pg/mL Idő (hónap) *átlag csökkenés a kiindulási értéktől 12 hóig Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

14. A betegség súlyosságától függetlenül csökkent a Ca x P 60 55 4.5 50 szérum Ca x P (mg2/dL2) 4.1 45 3.7 0 = KDOQI™célérték 0 hó iPTH [pg/mL] 300 - 499 500 - 800 >800 szérum Ca x P, mmol2/L2(Median, Q1, Q3) Cinacalcet –6%* –17%* –20%* 0 -6 hó 0 hó 3 hó 6 hó 12 hó n = 84n = 149n = 242 300 - 499 pg/mL 500 - 800 pg/mL>800 pg/mL n = 132n = 195n = 295 Idő (hónap) *átlag csökkenés a kiindulási értéktől 12 hóig Zitt et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO007

15. KDOQI™ céltartományt elérő betegek aránya 6 és 12 hónapos cinacalcet kezelés után * *nincs adat Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

16. Cinacalcet dózisa 12 hónapos kezelésnél 50 Mean ± SD: 50 (34) mg/napMedian (Q1, Q3): 60 (30, 60) mg/nap 37% 40 28% 30 Betegarány % 20 13% 12% 10 5% 3% 1% 0 30 No dose egyébd 60a 180c 90 120b dózis (mg/nap) Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

17. Foszfátkötők alkalmazása az ECHO vizsgálatban Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

18. 70 60 50 Calcium 40 Sevelamer 30 Cinacalcet Aluminium 20 Lanthanum carbonate 10 0 Foszfátkötők alkalmazása Betegarány % -6 hón = 1638 0 hón = 1637 3 hón = 1620 6 hón = 1601 12 hón = 1105 Idő (hónap) Fouque et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO009

19. Alfacalcidol (IV + oral) Calcitriol (IV + oral) Cinacalcet Relatíve stabil D vitamin pótlás 50 40 30 Betegarány % 20 10 0 -6 hón = 1638 0 hón = 1637 3 hón = 1620 6 hón = 1601 12 hón = 1105 Idő (hónap) Fouque et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22 (Suppl 6):SaO009

20. Cinacalcet hatékonysága az ECHO és egyéb vizsgálatokban - összehasonlítás 1. Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009, 2. Moe et al. Kidney Int 2005 3. Messa et al. Abstract and poster F-PO758, ASN, 2005, 4. Amgen data on file 5. EPAR; http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/mimpara/mimpara.htm

21. KDOQI™ célértéket elért betegek aránya Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

22. Mellékhatások A betegek 11%- ban mutatkozott mellékhatás: • hányinger (5%) • hányás (3%) • egyéb(<1%) Cinacalcet kezelés felfüggesztésének okai: • vese transzplantáció (5%) • PTH túlzott suppressziója (4%) • hányinger, hányás (3%) • egyéb (≤1% ) Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

23. ECHO vizsgálat összefoglalása Avizsgálat a cinalcalcet kezelés hatékonyságának vonatkozásában megerősítette az előző randomizált kontrollált vizsgálatok eredményeit Cinacalcet terápia javítja a KDOQI™-által javasolt célértékek - iPTH, P, Ca és Ca x P – elérését az SHPT bármely stádiumában A betegek alacsonyabb - napi átlag 50 mg – cinacalcet kezelésre szorultak Kevés mellékhatás mutatkozott A betegek 75 %-a még 12 hónapnál is cinacalcet terápián volt Ureña et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9.

24. A magyarországi krónikusan dializált veseelégtelen betegek kalcium-foszfor anyagcseréjének felmérése Beavatkozással nem járó, multicentrikus, nyílt, retrospektív, kohort, megfigyeléses tudományos vizsgálat.

25. A vizsgálat alapgondolata A dializált betegek csontanyagcsere zavarának, parathormon háztartásának és a magyarországi kezelési gyakorlatnak a megismerése és nemzetközi összehasonlítása Elsődleges célok: A magyar szakmai irányelv alapján 1. megbecsülni a beteg-gyakoriságokat a kórkép különböző stádiumaiban és 2. megbecsülni a különböző PTH, Ca és PTH + Ca értékű csoportba tartozó betegek számát a vizsgálati időszakban

26. Másodlagos célok: • Megbecsülni az összefüggést a csontanyagcsere markerek és a terápia (D vitamin, foszfátkötő, calcimimetikum) között • Megbecsülni az összefüggést a CV kockázat és a CaxP anyagcserezavar között • Eredményeink összevetése a magyar és nemzetközi szakmai irányelvekkel, tapasztalatokkal

27. Adatgyűjtés Klinikai és laboratóriumi adatok összegyűjtése történik a magyarországi dializált betegek populációjából Egyszeri alkalommal , a 2010. második negyedévre vonatkozóan Az adatok az egyébként rendelkezésre álló adatbázisokból származnak

28. Vizsgálati adatok Alapadatok : név,kód,szül.,nem, testmagasság,testsúly Laboratórium : iPTH,Ca,P,CaxP,albumin, dializáló oldat Ca tartalma Alap – és társbetegségek : KVE oka, dialízis kezelés ideje, diab.mellitus , csontelváltozás, PTX, lágyrész kalcifikáció Terápia : kalcimimetikum, foszfátkötő, D vitamin ( dózis )

29. Beválasztási kritériumok • 91 napja krónikusan dializált (HD vagy PD) veseelégtelenségben szenvedő beteg • A beteg klinikai és laboratóriumi adatai szerepelnek az őt kezelő dialízis központ/hálózat adatbázisában • A beteg klinikai és laboratóriumi adataira vonatkozóan írásban nyilatkozott arról, hogy - azonosítási lehetőség nélkül - adatait tudományos céllal feldolgozhatják

30. Támogatója és finanszírozási háttere A Nefrológia és művese kezelés szakfelügyelői grémiuma (regionális szakfelügyelők és országos szakfelügyelő) és a Magyar Nefrológiai Társaság Dialízis Bizottsága A vizsgálatot vezető tudományos bizottság Vizsgálatvezető: Dr. habil. Kiss István, Prof. Dr. Szabó András Tagok: Prof. Dr. Túri Sándor, dr. Szegedi János, dr. Csiky Botond, dr. Árkossy Ottó, dr. Kulcsár Imre, dr. Török Marietta, dr. Ladányi Erzsébet Finanszírozási háttér MANET, Magyar Vesealapítvány TUKEB engedélyezés várhatóan 2010. júniusban

31. Atherosclerotikus plaque kifejlődése I II III IV Va,b,c VIa,b,c Regression possible Potentionally vulnerable

32. Vaszkuláris kalcifikáció induktorai(+) és inhibitorai(-)

33. Szekunder hyperparathyreosis kezelése SHPT P kötők D vitaminok OPTIMALIZÁLÁS KDOQI CÉLÉRTÉKEK Calcimimetikum Műtét

34. Visszafordítható a vaszkuláris kalcifikáció ? - NEM Megelőzhető avaszkuláris kalcifikáció ? -IGEN

35. Köszönöm a figyelmet !

36. PTH, Ca és PTH + Ca csoportok I. parathormon: A csoport: 300-500 pg/ml B csoport: 50-800 pg/ml C csoport: 800 pg/ml felett II. kalcium: A csoport : 2,4 mmol/l alatt B csoport : 2,4 mmol/l felett III. parathormon + kalcium: A csoport: Ca (>2,4 mmol/l) és a PTH (>500 pg/ml) B csoport: Ca (< 2,4 mmol/l) és a PTH (>500 pg/ml) C csoport: Ca (>2,4 mmol/l) és a PTH (>300 pg/ml) D csoport: Ca (< 2,4 mmol/l) és a PTH (>300 pg/ml)