Cannabis och hjärnans belöningssystem -med fokus på den växande hjärnan

1. Kristiansand 2 Februari 2010 Cannabis och hjärnans belöningssystem -med fokus på den växande hjärnan Maria Ellgren PhD Maria.Ellgren@gmail.com

2. Upplägg • Kort introduktion till hjärnan • Belöningssystemet • Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet • Cannabis som gatewaydrog

4. Signalsubstanser utsöndras och binder till specifika receptorer (mottagarmolekyler) på nästa nervcell.

5. Signalsubstanser, ex. Glutamat –allmän accelerator, gaspedal GABA (gamma-aminobutyric acid) –allmän bromseffekt Dopamin –rörelser, belöning Noradrenalin –stressrespons, flykt Serotonin –känsloregulator(aggressivitet, depression)

6. Upplägg • Kort introduktion till hjärnan • Belöningssystemet • Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet • Cannabis som gatewaydrog

7. Av en slump upptäcktes att om ett specifikt hjärnområde stimuleras ger det en känsla av välbefinnande. Elektricitet aktiverar nervceller så att de börjar signalera.

9. Hjärnans belöningssystem-mesokortikolimbiska dopaminsystemet

10. Hjärnans belöningssystem Aktiveras av • mat- och vattenintag, sex och fysisk aktivitet • beroendeframkallande droger •  Känsla av välbefinnande

11. Ökad dopamin-aktivitet i nucleus accumbens injektion

12. Beroendeframkallande droger • Ökar dopaminaktiviteten i belöningssystemet • Självadministreras av djur • Dopaminaktivitet nödvändig • Stress ökar intag

13. Inte bara dopamin… • Kroppsegna opioider, endorfiner • eufori • Glutamat • drogsug • GABA • Serotonin

14. Upplägg • Kort introduktion till hjärnan • Belöningssystemet • Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet • Cannabis som gatewaydrog

15. Cannabis Sativa (hemp) hasch och marijuana

16. Cannabinoider -9-tetrahydrocannabinol (THC) Kroppsegnacannabinoider t.ex. anandamidoch2-AG

17. CB1 - finns till stort antal i hjärnan CB2 -ffa i immunsystemet THC / kroppsegna cannabinoiderbinder till cannabisreceptorer inhibitoriska receptorer som leder till att nervcellens aktivitet dämpas

18. Förekomsten av cannabisreceptorer i hjärnan

19. Hjärnfunktioner rörelse sensorik Omdöme ”Vilja” syn motivation Belöning minne koordination ångest

20. cannabis och belöningssystemet NAc VTA GABA interneuron CB1 dopaminneuron

21. Hjärnans belöningssystem-mesokortikolimbiska dopaminsystemet

22. + DA cannabis och belöningssystemet NAc VTA GABA interneuron X THC CB1 dopaminneuron

23. cannabis ökar även frisättningen av opioider i belöningssystemet

24. Upplägg • Kort introduktion till hjärnan • Belöningssystemet • Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet • Cannabis som gatewaydrog

25. Cannabis är den mest använda drogen i vårt samhälle, speciellt bland unga Kraftig utveckling av hjärnan sker under fosterstadiet och fortsätter under tonåren Vad är konsekvenserna av cannabisbruk i unga år?

26. Risker med cannabisexponering under fosterstadiet -Kliniska studier Försämrade kognitiva funktioner, t.ex. koncentrationssvårigheter, hos barn (Fried and Watkinson 1990, Fried and Smith 2001) Foster som utsatts för cannabis visar förändringar i hjärnområden viktiga för känsloreglering, t.ex. dopaminreceptor- och enkefalin-nivåer. (Wang et al 2003, Wang et al 2006 )

27. Risker med cannabisexponering under tonåren -Kliniska studier Ökad risk för kognitiva störningar (Eherenreich et al 1999, Pope et al 2003) Ökad risk för utveckling av schizofreni, samt värre förlopp (Arseneault et al 2002, Ferguson et al 2003, van Os et al 2002, Green et al 2004, Veen et al 2004) Ökad risk för beroendeutveckling av andra droger (Yamaguchi and Kandel 1984, Ferguson and Horwood 2000, Lynskey et al 2003, Agrawal et al 2004)

28. De flesta som börjar använda cannabis är i tidiga tonåren … medan medelåldern för att börja använda amfetamin och heroin är runt 20 20 (NHSDA 2001)

29. NH2 CH3 Cannabis gateway-hypothesen - Cannabisanvändning i unga år ökar risken för att falla in ett missbruk av andra droger senare i livet Stöds av flertalet epidemiologiska studier (t.ex.Yamaguchi and Kandel 1984, Ferguson and Horwood 2000, Lynskey et al 2003) • Orsaker • Samma underliggande faktorer? • (t.ex. genetisk sårbarhet, social status, drogtillgänglighet) • Neurobiologiska förändringar?

30. Frågeställning Orsakar cannabisbruk under perioder av aktiv hjärnutveckling förändringar i hjärnan så att den blir mer mottaglig för beroendeframkallande effekter av andra droger? Använde en råttmodell för att titta närmre på hur cannabisexponering under tonårsperioden påverkar hjärnans belöningssystem och om det förändrar känsligheten för heroinberoende

31. cannabis och opiater

32. Opiater (heroin, morfin, endorfiner) Aktiverar opiatreceptorer i hjärnan (My, Delta och Kappa) – inhibitoriska receptorer som minskar nervcellens aktivitet  känsla av eufori

33. Kroppsegna opioider ”endorfiner” enkefalin, beta-endorfin, dynorfin Har en viktig funktion i regleringen av sinnesstämning (förändringar vid bl.a. depression och drogberoende)

34. cannabis och opiater Starka kopplingar funna i experimentella djurstudier Ex. Möss som saknar cannabisreceptorer självadministrerar inte morfin, men däremot nikotin och kokain Råttor och apor slutar att självadministrera heroin om cannabisreceptorerna blockeras och vice versa

35. Cannabis under tonårsperioden -studiedesign Neurobiologiska studier CPP Heroin självadministrering Cannabisexp. PND 28 49 57 102 • THC (0 or 1.5 mg/kg) one injection every third day

36. Drog-självadministrering

37. Råttor exponerade för cannabis under tonårsperioden valde att ta mer heroin * * * = p<0.05 vs. vehicle control

38. conditioned place preference (CPP) koksalt morfin (4 mg/kg)

39. Råttor som fått cannabis under tonåren var känsligare för morfinets belönande effekter ** ** = p<0.01 vs. vehicle control

40. CP Neurobiologiska studier Cannabisexponering under tonåren påverkar kroppens endorfinsystem i hjärnområden som reglerar motivation och välbefinnande Kroniska effekter!

41. Sammanfattning-Cannabisexponering under tonårsperioden Humanstudier Ökad risk för kognitiva försämringar, schizofreni och annat drogberoende (gateway-effekt) Råttstudier, bl.a. Ökat heroinintag och endorfinrelaterade förändringar i belöningssystemet hos vuxna råttor stöder gateway hypotesen (Ellgren et al Neuropsychopharmacology 2006)

42. Neurobiologiska studier Cannabisexp. Heroin självadministrering 2 21 5 62 120 Gestational day Postnatal day Cannabisexponering under fosterstadiet -studiedesign • THC (0 eller 0.15 mg/kg i.v.) till de dräktigahonorna

43. Drog-självadministrering

44. Vuxna råttor som fått cannabis under fosterstadiet tog mer heroin vid låga doser De är också snabbare på att ta första dosen * = p<0.05 vs. vehicle control

45. De var också känsligare för mild stresspåverkan och ökade då sitt heroinintag * = p<0.05 vs. vehicle control

46. maintenance maintenance saline priming heroin priming saline priming heroin priming extinction last d extinction 1st d extinction 1st d extinction last d heroin + CB1 antag heroin + CB1 antag Vuxna råttor som exponerats för cannabis som foster sökte mer efter heroin när det inte längre var tillgängligt * = p<0.05, ** = p<0.01 vs. vehicle control

47. Neurobiologiska studier Cannabisexponering under fosterstadiet förändrar endorfinsystemet i hjärnområden som reglerar motivation, välbefinnande och stress. Kroniska effekter! CP

48. Sammanfattning -Cannabisexponering under fosterstadiet Humanstudier Förändringar i belöningssystemet hos foster och kognitiva försämringar hos barn Råttstudier, bl.a. Opioidrelaterade förändringar i belöningssystemet hos vuxna råttor som också visar ett ökat heroinintag, ffa under inverkan av stress (Spano et al Biological Psychiatry 2006)

49. Sammanfattning-Cannabis generellt I hjärnan finns det specifika cannabisreceptorer och kroppseget cannabis (anandamid och 2-AG) Cannabis, liksom alla beroendeframkallande droger, ökar dopaminaktiviteten i belöningssystemet och ger därmed upphov till ett rus. Cannabis självadministreras av försöksdjur

50. Publikationer: Ellgren M., Spano M.S., Hurd Y.L. Adolescent cannabis exposure alters opiate intake and opioid limbic neuronal populations in adult rats. Neuropsychopharmacology 2007 Mar;32(3):607-15 Spano M.S., Ellgren M., Wang X., Hurd Y.L. Prenatal cannabis exposure increases heroin seeking with allostatic changes in limbic enkephalin systems in adulthood. Biological Psychiatry 2007 Feb 15;61(4):554-63 Professor Yasmin Hurd, Psychiatry and Pharmacology & Systems Therapeutics, Mount Sinai School of Medicine, New York, U.S.A. yasmin.hurd@mssm.edu Studierna finansierades med anslag från National Institute of Drug Abuse (NIDA), NIH, U.S.A.