Antiinfekční imunita

1. Antiinfekční imunita

2. Obecný úvod • Rozdělení mikroorganismů-podle schopnosti vyvolat onemocnění • Obrana proti bakteriím • Obrana proti virům • Obrana proti parazitům (prvoci + mnohobuněční) • Tkáňové poškození • Receptory hostitele • Únik z imunitního dozoru

3. Obecný úvod • Neustálá interakce s mikroorganismy • Utváření individuální imunologické reaktivity; přirozená mikroflóra • Patogeny = nejvýznamnější evoluční činitel • Historie • Usedlý způsob života, zvětšování lidských komunit • 2.polovina 19.stol. – imunizace, ATB

4. Situace dnes – ročně zemře • 4 mil. lidí na infekce dolních cest dýchacích • 2 mil. lidí na infekce zažívacího ústrojí • 2 mil. lidí na TBC • 400 tis. lidí na tetanus • 300 tis. lidí na pertusi • …….AIDS + pohlavně přenosné choroby

5. Problémy v současnosti • Rezistence k ATB • Globální transport lidí z rozvojových zemí • Ve vyspělých zemích - snížená nebo změněná expozice přirozeným mikrobiálním podnětům…problémy při nastavování optimální imunologické reaktivity

6. Rozdělení mikroorganismů-podle schopnosti vyvolat onemocnění • Komensální (saprofytické) –symbióza, přirozená mikroflóra • Potenciální patogeny • Patogenní mikroorganismy • Imunitní odpověď – Ag nespecifická…specifická • Průnik do organismu – obrana: • Obecné obranné mechanismy • Slizniční imunita • Překonání těchto bariér je základní součástí patogenicity mikroorganismů

7. Člověk a přirozená mikroflóra • Vnitřní a vnější povrchy těla • Unikátní vzorec osídlení • Expozice vnějšímu mikrobiálnímu prostředí • Genetické faktory • Nastavení během ontogenetického vývoje • Osidlování trávicího traktu • Během porodu enterobakterie • Kojení – Bifidobacterium • Pevná strava – definitivní kolonizace – 400 druhů bakterií

8. Vaginální mikroflóra • Lactobacillus vaginalis – produkce kys. mléčné, snižuje pH prostředí • Vaginální epitelie – tvorba glykogenu (kontrolována estrogenem)…glukóza + Lactobacillus…kys. mléčná • Přirozená mikroflóra je určována endokrinním systémem

9. Prospěšné působení přirozené mikroflóry • Trávení potravy • Vitaminy • Odstraňování toxických produktů trávení • Soutěž o „životní prostor“ s patogeny • Povrchové receptory • Nutriční zdroje • bakteroiciny

10. Negativní ovlivňování fyziologické mikroflóry • ATB • Hygienické návyky • Urbanizace • Očkování • Skladba potravy ______________________________________ Přirozená mikroflóra je kontrolována mechanismy slizniční imunity

11. Obrana proti bakteriím - extracelulárním • Bakterie G+, G- • Eliminace z těla hostitele – počáteční stadium infekce- Ag nespecifické imunitní mechanismy: • Opsonizace: složky C, lektiny, Ab • Fagocytóza: granulocyty, zvl. neutrofily • Chemotaxe: C3a, C5a, bakteriální fragmenty • Oxidační produkty NADPH-oxidázy • Produkce cytokinů (neutrofily): IL-1, Il-6, TNF • Zvýšená teplota • Proteiny akutní fáze • Malá citlivost k působení membranolytického komplexu

12. Pozdější fáze infekce – Ag specifické složky imunity • Stimulace B-ly…IgM • Th2…izotypový přesmyk…IgG(IgG1), IgA…opsonizace • Infekce v GIT a dýchacím traktu – sIgA

13. Bakterie s polysacharidovým pouzdrem….T-independentní tvorba Ab • Bakterie produkující toxiny…..neutralizační Ab • LPS G-bakterií….septický šok (SIRS) _____________________________________ Infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi lidé s poruchami funkce fagocytů, C, tvorby Ab

14. Obrana proti bakteriím-intracelulárním, plísním • Intacelulární parazitizmus je umožněn schopností uniknout nitrobuněčnému zabíjení ve fagocytech • Mykobakterie, Yersinia, Listeria, Brucela, Candida albicans, Aspergillus, Pneumocystis… • Obranné mechanismy hostitele: spolupráce makrofág+Th1

15. Intracelulární mikroorg. + makrofág…IL-12 • IL-12 + T-prekursor…Th1 • Th1 produkce TNF, INFγ…aktivace makrofágů k tvorbě NO • INFγ – aktivace plazmat.buněk k tvorbě IgG2 • Komplex IgG2+Ag…vazba na FcR makrofágů • Tc – rozpoznání Ag + HLA I.tř. __________________________________ Infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi lidé s poruchami fagocytózy a T-lymfocytů

16. SIRS-Systemic Inflammatory Response Syndrom • G- i G+, kvasinky, viry… • Imunitní odpověď – 2 fáze • Nepřiměřená, autodestruktivní, sebezesilující • Deprese imunitní reakce • Počátek rozvoje SIRS • Aktivacepřirozené imunitní odpovědi- monocyty,makrofágy, vazba LPS+CD14 na mono, produkce pluripotentních prozánětlivých cytokinů (TNFα, IL-1, IL-12, IL-6) • TNFα : indukce IL-6, aktivace C (C3a, C5a) • IL-12 : stimulace Th1 ______________________________________________ Hladina TNFα a IL-1 koreluje se závažností SIRS

17. Snížená exprese receptoru pro C3 na ery • Změna adhesivních molekul na endoteliích a leukocytech (E-, P-selektiny)…dezintegrace tkání • Aktivace koagulační kaskády • Přímé poškození buněk organismu působením TNFα a IL-1 • Pozdější fáze SIRS – imunodeprese • Snížená exprese HLA DR na mono • Endogenní kortikosteroidy • lymfopenie • Protizánětlivé cytokiny • Apoptóza buněk imunitního systému (TNFα)

18. K rozvoji SIRS dochází u nemocných, kteří jsou geneticky predisponováni ke zvýšené reaktivitě imunitního systému • Otázka: působení ATB x kortikosteroidy • ATB: protiinfekční působení, uvolňování LPS do krevního oběhu • Kortikoidy: protizánětlivé, tlumí transkripci prozánětlivých cytokinů, indukce apoptózy buněk imunitního systému

19. Monitorování nastupujícího SIRS: • Hladiny CRP, prokalcitoninu, TNFα, IL-8 • Terapie: • Vyvazování LPS pomocí monoAb • Vyvazování TNFα pomocí monoAb • Tlumení TNFα (pentoxyfilin) • Inhibitory IL-1

20. Obrana proti virům • Virová infekce indukuje komplexní imunitní odpověď, vznik imunitní paměti • Maligní transformace, autoimunita • První linie obrany – Ag nespecifické mechanismy: • Interferony (α,β) • NK buňky – aktivovány IL-12 (z infik. makrofágů)

21. Průnik virů do organismu – sliznice • sIgA – shlukování, zabraňuje průniku do lamina propria • Intraepiteliální lymfocyty – CD8+T-ly, často typu γδ, Ag na CD1 • Po průniku do lamina propria – Ag specifické mechanismy • Neutralizační Ab (IgG, IgM)…aktivace C • Spolupráce Th2 + B-ly (jako extracelulární b.) • Tc: virový Ag + HLA I.tř.

22. Integrace virů do hostitelského genomu…perzistence…reaktivace…nové onemocnění • Varicella….pásový opar • EBV…..krevní malignity • Papiloma virus….kožní nádory, karcinom děložního čípku _________________________________________ Virovými infekcemi jsou ohroženi zejména lidé s deficity T-ly, s kombinovanými poruchami imunity, s dysfunkčními NK

23. Obrana proti prvokům • Podobné jako u bakterií • Extracelulární (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia)……protilátky • Intracelulární (Leishmania, Toxopazma, Plasmodium)……aktivované makrofágy + Th1

24. Obrana proti mnohobuněčným parazitům • Hlavním znakem je produkce IgE ______________________________________ • Ag parazita + mastocyty, bazofily, eosinofily, APC….produkce IL-4….stimulace Th2 • Th2…vyzrávání B-ly s BCR pro Ag parazita • B-ly + IL-4….izotypový přesmyk na IgE • IgE na receptory mastocytů a bazofilů…mediátory z granulí, smrt parazita

25. Pozdější stadium infekce • Th1……Ab vyšších tříd • Eosinofily: • Aktivace vlivem IL-5 (z Th2) • fagocytóza komplexu IgE+parazitární částice

26. Tkáňové poškození infekcemi • Přímé mechanismy – toxiny, cytopatický efekt • Nepřímé mechanismy – poškozující reakce • Přechodné • Chronický zánět – trvalé, autoimunita

27. Receptory hostitele jako vstupní brána infekce • Receptory na buňkách a tkáních hostitele • CD4…HIV, herpesvirus 7 • CD21…EBV • CD54…Rhinoviry, Plazmodium malariae • CD71…virus hepatitidy B • Integrin β1…Yersinia, patogenní E.coli • Integrin β3…Borrelia

28. Únik mikroorganismů před obrannými reakcemi hostitele • Ukrytí dovnitř buněk • Variabilita povrchových molekul • Potlačení exprese HLA napadené buňky • Potlačení zánětlivé reakce – produkce analogů nebo inhibitorů cytokinů • EBV…analog IL-10 • Vaccinia…antagonista IL-1 • Poxviry, adenoviry…inhibitor TNF • Inhibice komplementu • Odolné buněčné stěny • Proteázy inaktivující C3a, C5a

29. Štěpení sIgA • Využití cytokinů • Integrace hostitelských molekul do vlastní buněčné stěny • Ag mimikry • M protein streptokoků….myokard • Sacharidy H.pylori…..žaludek • Inhibice fagocytózy

30. Inhibice fúze fagozóm+lysozóm • Přežívání ve fagozómu • Inhibice kyselého pH • Produkce peptidů, které po vazbě na TCR inhibují T-ly