INTRACELLULAR SIGNALING

1. Junaidi Khotib, Ph.D Bagian Ilmu Biomedik Farmasi Universitas Airlangga INTRACELLULAR SIGNALING

2. Jalur penghantaran signal intraselular • Molekul pembawa signal (ligand)/first messenger • Reseptor • Second messenger • Intracellular signal • Protein target • Respon Figure 6-3: Signal pathways

3. Receptor

4. Reseptor • Tempat pengikatan first messenger secara spesifik • Umumnya terdapat pada membran sel, beberapa reseptor ada yang tersimpan dalam sitosol atau inti (contoh: reseptor untuk hormon pertumbuhan) • Terdapat 3 jenis tipe (seperti kuliah sebelumnya) 1. Ion channel-linked receptor 2. G protein-coupled receptor 3. Enzyme-linked receptor

5. Tipe receptor yang terdapat pada permukaan membran

6. Lokasi receptor Sitosol atau nukleus • Untuk ligand yang bersifat Lipophilic dan mampu menembus membran sel • Bersifat mengaktifkan gene • Respon lambat Membran sel • Ligand yang bersifat Lipophobic dan tidak mampu menembus membran sel • Terletak dipermukaan membran sel • Respon cepat

7. Lokasi receptor (steroid receptor)

8. Lokasi receptor hormon steroid

9. Ligand

10. Ligand • Dapat berikatan secara spesifik pada reseptor • Molekul yang bersifat endogen atau eksogen Endogen : Hormon pertumbuhan Insulin Interleukin Eksogen : Molekul obat • Terdapat 3 tipe : - Agonis (selektif / non selektif)-- aktivasi - Antagonis (selektif / non selektif)-- menghambat aktivasi - Partial agonis / antagonis

11. Second messenger

12. Second messenger • Molekul pembawa signal yang terdapat didalam sel sebagai penerus informasi / signal • Konsentasinya dapat meningkat atau menurun tergantung aktivasi ekstraselular • Berupa : 1. Ion (Ca2+) 2. Molekul protein (ATP, IP3, protein G, PKA, PKC) 3. Enzim (kinase, posfatase, posforilase)

13. Second messenger padaion channel-linked receptor Calcium as an intracellular messenger

14. Second messenger padaG protein-coupled receptor

15. Second messenger padaenzyme-linked receptor Example: Tyrosine kinase

16. Cell signaling

17. Cell signaling • Bagaimana sel menerima, mengolah dan merespon signal dari lingkungannya. • Dalam organisme multiselular terdapat berbagai molekul signal yang dilepaskan atau diekspresikan pada permukaan sel • Molekul akan berintegrasi dan berkoordinasi membentuk fungsi yang utuh dalam kehidupan organism. • Prokariotik dan uniseluler eukariotik bersifat independent dan autonomous

18. Jenis hantaran signal Signal transduction Signal amplification Relay signal

19. 1. Signal transduction • Merubah energi signal • Protein kinase • Melalui aktivasi second messenger 1. Phosporilasi 2. Ikatan dengan Ca • Menghasilkan respon

20. 2. Signal amplification - Signal yang kecil menghasilkan respon yang besar - Amplification enzyme - Cascade (rangkaian proses)

21. 3. Relay signals • Signals yang diterima oleh reseptor pada permukaan membran (G-protein-linked atau enzyme-linked receptor)direlay ke dalam sel ----> untuk molekul yang berukuan kecil dan besar - Menghasilkan rangkaian intracellular signaling dengan mengubah protein target

22. Relay signals - Mediator intraseluler yang berukuran kecil disebut second messengers (first messenger selalu berada diluar sel) e.g. Ca2+ dan cyclic AMP, yang water-soluble dan dapat berdifusi kedalam sitosol - Mediator intraseluler yang besar disebut proteinintracellular signaling ---> meneruskan signal dengan mengaktifkan protein target selanjtnya atau menghasilkan mediator lain didalam sel

23. Relay signals

24. Relay signals

25. Peran protein pada signaling pathway Relay proteins: pass the message to the next signaling component Adaptor proteins: link one signaling protein to another without themselves participating in the signaling event Bifurcation proteins: spread the signal from one signaling pathway to another Amplifier proteins: usually either enzymes or ion channels that enhance the signal they receive Transducer proteins: convert the signal to a different form e.g. adenyl cyclase

26. Peran protein pada signaling pathway Latent gene regulatory proteins: activated at the cell surface by activated receptors & migrate to the nucleus to stimulate gene expression Integrator proteins: receive signals from 2 or more pathways and integrate them before relaying a signal onwards Anchoring proteins: maintain specific signaling proteins at a specific location by tethering them to a membrane Modulator proteins: modify the activity of intracellular signaling proteins & regulate the strength of signaling along the pathway

27. Peran protein pada signaling pathway Scaffold proteins: adaptor &/or anchoring proteins that bind multiple signaling proteins together in a functional complex

28. Mekanisme aktivasi protein signal

29. Protein intracellular signaling sebagai molecular switch - Beberapa protein intracellular signaling bersifat sebagaimolecular switches ----> Pada saat menerima signal, mereka merubah dari keadaan inactive menjadi active - Terdapat 2 kelompok molecular switches • Phosphorylation switches • GTP-binding protein switches ----> keberadaan gugus posfat menunjukkan apakan protein tersebut dalam keadaan aktif atau inaktif.

30. Protein intracellular signaling sebagai molecular switch Switch is turned on by a protein kinase, which adds a phosphate, and turned off by a protein phosphatase, which removes the phosphate group Switch is turned on by exchange of GDP for GTP, and turned off by GTP hydrolysis (ie GTPase activity)

31. Respon cell signaling

32. Respon dari sel signaling 1. Signalling pathway STIMULUS 3. Genetic network 2. Metabolic pathway

33. Contoh : (1) hormon steroid • Hormon steroid akan berdifusi menembus membran sel dan berikatan dengan reseptornya yang terdapat dalam sitoplasma atau nukleus. • Termasuk: 1. Hormon seks (estrogen, progesterone, testosterone) 2. Corticosteroids (glucocorticoids + mineralcorticoids) 3. Hormon thyroid , vitamin D3 dan asam retinoat • Berpengaruh terhadap pembentukan faktor transkripsi yang dapat berfungsi sebagai : 1. Aktivator 2. Inhibitor

34. (2)Respons penurunan kadar glukosa darah oleh insulin

35. Respon dari sel signal