FasL/CD95L

1. LEBERSCHÄDIGUNG LEBERREGENERATION Alkohol Hepatitis B virus Hepatektomie Anti-apoptotic FLIP, Bcl-xL, IAPs FasL/CD95L Mitogenic signaling Apoptosesignalling Hepatozyten PROLIFERATION Hepatozyten APOPTOSE Zytokine (EGF,TGFa,IL-1b,IL-6,IL-15) Fas/CD95 Rezeptor

2. FasL/CD95L oder Anti-Fas Antikörper Insulin IL-1 IL-6, IL-15 EGF/TGFa, HGF Fas/CD95 DD X MyD88 JAK PI-3K FADD IRAK PDKs RIP Kinase Ras FLIP PIP3 Casp-8 TRAF1,2,3 BID Raf P P AKT IAP NIK, IKKa/b NEMO P MEKK BAD P Pro-Casp-3 P MEKK IkB P P MEK Cyt c IAP IAP Bcl-xL P JNK NFkB P MAPK Casp-9 Apaf-1 Bcl-xL Casp-3 P STATs myc AP-1 STATs Bcl-xL Fas Signalwege HGF-R(Met) DD= Death Domain NFkB Proliferation Survival

3. Arbeitsplan 1. Etablieren der Bedingungen, unter denen kultivierte Hepatozyten unter Zugabe von Fas Ak oder FasL proliferieren und nicht sterben (Cytokine cocktail) 2. Messen von Komponenten des apoptotischen Fas Signalweges (Proteinquantifizierung über ECL-Western, DISC-IP, ELISA und Caspase-Assays 3. Messen von Fas Apoptoseweg INHIBITOREN (FLIPs, Bcl-xL/Bcl-2, IAPs) (wie unter #2) 4. Messen von Komponenten des MITOGENEN Fas Signalweges (MAPK, JNK, NFkB-Wege) (Proteinquantifizierung über ECL-Western, DISC-IP, Kinase Assays, EMSA(NFkB), Cytosol/Kern Lokalisierung) (Kollaboration H. Pahl) 5. Messen von Komponenten der MITOGENEN Cytokine Signalwege (MAPK, NFkB, PI-3K/AKT, JAK-STAT) (Proteinquantifizierung über ECL-Western, Kinase Assays, EMSA(NFkB), Cytosol/Kern Lokalisierung) (Kollaboration U. Klingmüller) 6. Nutzen der gesammelten Daten zur bioinformatischen Analyse A) Analyse der beteiligten Proteindomänen, Proteinsequenzen einschliesslich komparativer Genomik (Dandekar) B) Aufstellen von Differentialgleichungen um ein mathematisches Modell der Fas-induzierten Leber Regeneration zu entwickeln (Timmer). A) + B) Qualitative und quantitative Vorhersagen gewinnen und testen , dann verfeinern des mathematischen Modelles durch Hinzufügen (Protein X), Wegstreichen, Modifizieren von Komponenten und Interaktionswegen