Disulfiram (DSF)

1. Disulfiram(DSF) Carolina León S. Catherine Riveros C.

2. Introducción • Disulfiram o disulfuro tetraetiltiuramo. Pertenece ala familia de los Ditiocarbamatos. • Sinónimos y palabras claves relacionadas: Antabus, Síndrome acetaldehído, reacción disulfiram-etanol (DER). • Disulfiram es un inhibidor de la enzima acetaldehído dihidrogenasa, causando la acumulación de acetaldehído. • Acetaldehído es un metabolito del etanol.

3. Los usos más importantes del DSF son: - tratamiento del alcoholismo crónico - como fungicida - acelerador del caucho - vulcanización del caucho - desinfectante de semillas.

4. Características Farmacocinéticas de DSF Biodisponibilidad 80% tras dosis v.o. Muy liposoluble La eliminación de DSF y sus metabolitos es un proceso muy lento 80-95% metabolizado a metabólicos tóxicos y no tóxicos. 5 - 20% no es metabolizado y es excretado por las heces Aprox. 20% de DSF permanece en el cuerpo por 1-2 semanas post-ingestión La mayoría de sus metabolitos se eliminan por los tractos gastrointestinal (GI), genitourinario (GU) y respiratorio.

5. Mecanismo de Toxicidad sustancias tóxicas (Disulfiram, medicamento, toxina) Bloquea el 2º paso oxidativo del etanol (el que permite su eliminación) acumulación de acetaldehído EFECTOTÓXICO

6. la vida media del acetaldehído en nuestro organismo muy limitada Disulfiram reduce la tasa de la oxidación de acetaldehído aumento del 5 a 10 veces de la concentración del tóxico

7. El Disulfiram relativamente no tóxico a dosis terapéuticas Incidencia de efectos tóxicos uso de DSF baja Los metabolitos del Disulfiram causan los efectos clínicamente importantes en el cuerpo. Si estos ocurren Potencialmente fatales

8. principal metabolitodel DSF contribuye a los efectos tóxicos  Disulfide de Carbón aumento de acetaldehído La administración de etanol DSF sin interactuar con etanol produceefectos indeseables Entre ellos: mareo, sabor metálico, impotencia, alteraciones EEG y reacciones cutáneas

9. Entre los efectos tóxicos que DSF puede producir están descritos: • hepatitis, en algunos casos mortal (1:30.000 pacientes al año) • estado confusional y encefalopatía * • alteraciones del comportamiento * • disfunción de los ganglios basales * • neuritis óptica y neuropatía periférica * (* Efectos tóxicos dosis dependientes, con excepción de la hepatitis.)

10. Reacciones adversas con el uso de Disulfiram se asocia con una tasa intermedia de aproximadamente 1 por 200 - 2000 cada año. • Las reacciones adversas son principalmente hepáticas, neurológicas, dermatológicas, y psiquiátricas. • La sobredosis aguda de disulfiram es rara. • En adultos, las manifestaciones clínicas con dosis menores de 3g (sobredosis agudas) son raras. • La ingestión de 10-30 g puede ser mortal.

11. La toxicidad en niños se informa con ingestión de 2,5 g de DSF. • Los síntomas de sobredosis en niños son en su mayor parte neurológicos. • No es considerado carcinogénico en humanos, ni en ratas de experimentación.

12. Metabolitos del Disulfiram: Disulfiram Dietilditiocarbamato (DDC) Disulfide (CS2 de carbón) CARBON DISULFIDE – disulfide de Carbón José Eric Díaz-Alcalá, Toxicity, DisulfiramConsulting Staff, Division of Emergency Medicine-Medical Toxicology, January 19, 2005; http://www.emedicine.com/emerg/topic151.htm#section~follow-up

13. Dietilditiocarbamato (DDC) • Metabolito activo de DSF. • Afecta a la glutation reductasa de eritrocitos y citocromo P450 en el hepatocito. • Quela al cobre dañando la actividad de ß-hydroxylase de dopamina. • Causa el agotamiento presináptico de norepinefrina y acumulación de dopamina, responsable de la hipotensión y la conducta alterada. • Quela al níquel, interviene los grupos sulfidrilos en enzimas de citocromo P450, e inhibe ADH y las enzimas de ALDH. • Daña la habilidad de eliminar los radicales libres (inhibición de la superóxido dismutasa). • Metahemoglobinizante indirectamente.

14. Disulfide de Carbón • Pesticida y solvente industrial. • Principal metabolito activo del DSF. • Causa toxicidad en el sistema nervioso central y periférica. • Inhibe la monoamino oxidasa (MAO), causando ataques. Lleva a una disminución de piridoxina activa (vitamina B-6).

15. Puede agotar los niveles de GABA en el cerebro por acumulación de aminas. • Efectos neurotóxicos • Hepatotóxicos • Inhibe citocromo P450 • Cardiotóxico • Responsable de la reacción disulfiram-etanol (DER).

16. TOXICIDAD CRÓNICA de DSF • dolor de cabeza • somnolencia • - neuropatía • - dermatitis • A dosis terapéuticas pueden dar lugar a: - psicosis - neuritis óptica - encefalopatía • También está implicado en producir: • Hepatotoxicidad y toxicidad hematológica, neuromuscular, y gastrointestinal ocurren desde 10 días a 12 meses tras el inicio de la terapia.

17. Existen casos de Necrosis hepática fatal, que surgió seis semanas después de la terapia con disulfiram (250 mg/d). • Los efectos aparecen en intervalos variables en el tiempo que se extienden a partir de semanas a los años del tratamiento. • La duración usual de la acción: 24 horas.

18. TOXICIDAD AGUDA de DSF • Ocurre rara vez en ausencia del etanol. - Tras la ingestión aguda de 2,5 a 3 g en niños. - Letargia - Ataxia - Coma Vómitos Letargo Taquipnea Taquicardia EEG anormales cetosis - Pueden preceder por - El inicio puede ser retrasado.

19. - Ingestión Involuntaria - Exposición dérmica - Aspiración de medicamentos determinados o artículos de tocador que contienen etanol puede precipitar también una reacciónAntabus https://intranet.lsuhsc.edu/micromedex/mdxcgi/display.exe?CTL=D:\mdx\mdxcgi\MEGAT.SYS&SET=1C5EC41DDD878B50&SYS=4&T=483&D=581

20. Clasificación de la toxicidad por Disulfiram • 1ª, es la reacción clásica de disulfiram con etanol (DER), conocido como el síndrome acetaldehído. • 2º, el disulfiram tiene sus propias reacciones asociadas agudas y crónicas adversas de la droga. • 3º, las reacciones de “tipo disulfiram”, que se asocian con muchas otras sustancias que tienen un mecanismo de etanol, como de la toxicidad con disulfiram.

21. Efecto Antabús (DER) • Su mecanismo de acción consiste inhibir la enzima ADH, evitando la formación de acetaldehído, esto es, bloqueando el primer paso oxidativo del etanol. • Tras la ingesta de etanol, las concentraciones de acetaldehído en sangre suelen ser moderadamente elevadas: 1er paso oxidativo 2do paso oxidativo

22. La ingesta de alcohol (3-12 horas después de tomar Disulfiram) • 5-15 minutos enrojecimiento facial, congestión de la conjuntiva dolor de cabeza pulsátil taquicardia hiperpnea sudación. • 30-60 minutos: náuseas y vómitos hipotensión vértigo desmayo.

23. + La ingesta de bebidas alcohólicas grupos químicos como: - tiuramos (Ej.- DSF) - amidas - hidrocarburos halogenados - oximas - diversos medicamentos - setas - substancias utilizadas en el medio laboral o pueden producir la acumulación de acetaldehído por inhibición de la aldehído deshidrogenasa «síndrome aldehído», «síndrome antabús» o «síndrome disulfiram»

24. Tabla 1: Medicamentos que pueden producir un efecto antabús

25. Tabla 2: Principales substancias químicas industriales que pueden ocasionar efecto antabús “Efecto antabús debido a la inhalación e substancias de origen industrial”, UNIDAD DE TOXICOLOGÍA. HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE BARCELONA

26. Reacciones graves • distress respiratorio • dolor torácico • isquemia miocárdica • Hipotensión • Shock • arritmias auriculares y ventriculares • muerte por colapso cardiovascular.

27. Tratamiento • La presencia de vómitos, hace innecesario el vaciado de estómago. • El administrar agentes químicos que actúen sobre el equilibrio "Redox" (Oxidación-Reducción) en el sentido de favorecer las oxidaciones, ayudará al organismo a liberarse del acetaldehído.

28. De lo anterior, se entiende la utilidad, al menos teórica, de la Vitamina C. La vitamina C a dosis altas por vía endovenosa tiene un efecto favorable

29. Recientes trabajos parecen indicar que el 4-metilpirazol es un eficaz antídoto en esta intoxicación, aunque no está comercializado en nuestro país. • El pronóstico es leve y el cuadro clínico se resuelve en menos de 24 horas. - Usar la dosis de 0.1 - 0.03 mg/kg en niños. - Se puede repetir la misma dosis cada 15-30 minutos hasta conseguir el efecto deseado. - El pronóstico es leve, desapareciendo la sintomatología. http://tratado.uninet.edu/c101102.html

30. Tratamiento de la reacción "Antabuse": - Oxígeno; - posición de Trendelenburg - fluidos intravenosos. • * Tratamiento médico: Infusión intravenosa de solución glucosada. Control y reposición de líquidos y electrólitos. http://casafe.org/manual/emergenc.html

31. Casos Clínicos

32. Caso clínico 1: Neuropatía por DSF • Se cree que el fármaco causa una axonopatía por alteración en el citoesqueleto neuronal, lo que afecta el transporte axonal y determina en consecuencia una neuropatía dependiente de la longitud de la fibra. • La dosis y el tiempo de exposición a DSF, son los factores que mejor se relacionan con la gravedad de los síntomas y con el pronóstico de los pacientes afectados.

33. Respecto a la caracterización electrofisiológica de la neuropatía, los estudios muestran un patrón neuropático de tipo axonal, longitud dependiente, de severidad variable, que da cuenta de las manifestaciones en extremidades inferiores (EEII)casi con exclusividad. • Realizar una evaluación neurológica previa y durante el curso de un tratamiento con este fármaco, para detectar tempranamente sus efectos adversos y evitar sus potenciales consecuencias a largo plazo. • No es posible establecer en qué medida la magnitud del cuadro de alcoholismo previo, correlaciona con la severidad de la neuropatía por DSF.

34. Cabe suponer que la neuropatía por DSF en Chile es más frecuente de lo que ha sido comunicada, y es posible que esto se deba, a la dificultad que representa al diagnóstico diferencial del cuadro neuropático, con la neuropatía alcohólica y nutricional de estos pacientes. • La incidencia de alcoholismo es mayor para ambos sexos en los sectores de la población más pobres y que por lo mismo tienen acceso a la salud pública casi exclusivamente.

35. CASO CLÍNICO: Neuropatía por Disulfiram

36. Los 3 casos presentan las características de la neuropatía producida por DSF. Los datos más trascendentes para establecer esta distinción son: - la ausencia de manifestaciones previas al uso del fármaco - la rapidez con la que se establecen los síntomas, con progresión más rápida en el caso del DSF - la ausencia de otras manifestaciones sistémicas de la toxicidad por alcohol.

37. Los síntomas en los pacientes aquí descritos se presentaron entre 1 a 3 meses del comienzo del tratamiento en la mayoría de los casos. • En el caso 3, el paciente continuó su terapia por 5 meses luego de las primeras manifestaciones clínicas de su neuropatía. Esto podría guardar relación con la severidad del cuadro y la lentitud de la recuperación en este paciente. • Los casos 1 y 2 fueron de curso más benigno y mejor recuperación, lo que podría corresponder con la suspensión inmediata de la terapia al aparecer los síntomas.

38. CONCLUSIÓN 1.Existe la necesidad de plantear la neuropatía por DSF como diagnóstico diferencial, que debe investigarse dirigidamente en pacientes alcohólicos crónicos con signos de polineuropatía, lo que se vincula directamente con la supervisión neurológica estricta de estos pacientes durante la terapia. 2.La evidencia es a favor del uso de DSF en dosis iguales o menores a 250 mg orales diarios, lo que disminuiría el riesgo de neuropatía sin perjuicio del efecto terapéutico del fármaco. Disulfiram neuropathy. Report of three cases Rev. méd. Chile v.130 n.9 Santiago sep. 2002 1037-1042; Jorge A Bevilacqua, Mario Díaz S, Violeta Díaz T, Carlos Silva R, Manuel Fruns Q.

39. Caso Clínico 2 • Una niña de 5 años fue vista en el hospital por una infección del tracto respiratorio alto que presentaba hace 7 días y vómitos hace 2 días. El día de admisión en el hospital ella se encontraba desorientada, con una deshidratación importante y sus extremidades estaban frías y sudorosas. Se realizo un test de glucosa el cual revelo un bajo nivel de glicemia, dos dosis de dextrosa al 25% y 0.1mg/Kg de naloxona fueron administrados.

40. Los resultados de las pruebas de laboratorio realizadas al ingreso fueron los siguientes: (post administración de dextrosa y naloxona)

41. La paciente presentó convulsiones tónico-clónicas generalizadas lo cual se solucionó con la administración de Lorazepam (0.1mg/Kg) y difenilhidantoína ( 15mg/Kg) • Se administró posteriormente carbón activado con sorbitol por la sospecha de ingestión de alguna sustancia tóxica.... • La historia entregada por el padre de la niña reveló que el concurrentemente tomaba disulfiram por un problema de alcoholismo, además contó que en el envase faltaban cerca de 19 comp.. (250mg c/u). Al revisar posteriormente el envase se observó que tenía marcas de dientes y una parte de un diente el cual era de la paciente (lateral de un incisivo).

42. Se realizo una tomografía computarizada 5 días post ingesta DSF la cual revelo áreas de baja atenuación en el ganglio basal bilateralmente, involucrando el globus pallidus y el núcleo caudado, con consistentes signos de infarto. • Dos años después, la paciente continua con actividad distónica. Ella puede pronunciar cerca de 3 o 4 palabras, realizar cosas simples y responder algunas preguntas, además presenta una rigidez generalizada. Basal Ganglia Infarction in a child with a Disulfiram Poisoning. Prashant Mahajam. Mary W. Lieh-Lai, Ashok Sarnaik and Sam R. Kottamasu. Pediatrics 1997; 99;605-DOI: 10.1542/pds.99.4.605