1 / 18

Kristiina Rull TÜ Naistekliinik, TÜ Molekulaar-ja Rakubioloogia Instituut Juhendajad:

Inimese kooriongonadotropiini (hCG) geeni de varieeruvuse ja ekspressiooni seos korduva raseduse katkemisega. Kristiina Rull TÜ Naistekliinik, TÜ Molekulaar-ja Rakubioloogia Instituut Juhendajad: prof.Maris Laan, TÜ Molekulaar-ja Rakubioloogia Instituut prof. Helle Karro TÜ naistekliinik.

winda
Download Presentation

Kristiina Rull TÜ Naistekliinik, TÜ Molekulaar-ja Rakubioloogia Instituut Juhendajad:

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Inimese kooriongonadotropiini (hCG) geenide varieeruvuse ja ekspressiooni seos korduva raseduse katkemisega Kristiina Rull TÜ Naistekliinik, TÜ Molekulaar-ja Rakubioloogia Instituut Juhendajad: prof.Maris Laan, TÜ Molekulaar-ja Rakubioloogia Instituutprof. Helle Karro TÜ naistekliinik

  2. 15-20% kliiniliselt diagnoositud rasedustest katkeb • ~70-80% juhtudel on põhjuseks loote kromosoomianomaalia või eluks sobimatu väärarend

  3. Korduvrasedusekatkemine (KRK) ≥3 järjestikustrasedusekatkemist enne 22. rasedusnäd. või kui loode kaalub < 500 g • Risk, et tegemist juhusliku katkemisega 3x järjest 0.35% (0.153), kuid tegelikult esineb KRK 1-2% last soovivatest paaridest • ~50% KRK juhtudel põhjus teadmata

  4. KRK patsientide I ringi sugulastel on 2-7 korda sagedamini raseduse katkemisi→pärilik eelsoodumus • Kanditaatgeenid: Leideni faktori, protrombiini geeni mutatsioon, koesobivusmolekulide geenide variandid (HLA-G, HLA-DR),........

  5. Human Chorionic Gonadotropin • toodetakse süntsüütsiotrofoblasti rakkudes (loote hormoon) • peegeldab trofoblasti funktsionaalset seisundit

  6. Raseduse katkemine (missed abortion, tühi lootemuna) Emakaväline rasedus Trisoomia 18, 13 Trofoblasti tuumorid, sh. moolrasedus Trisoomia 21 (Downi sündroom) Ähvardav raseduse katkemine HCG on patoloogia korral KÕRGE MADAL Mitte-trofoblasti tuumorid: munand, hüpofüüs, neerupealis, rind, eesnääre, kusepõis, kops, jämesool, emakas, munasari, jt.

  7. HCG b a CGB CGB5 CGB7 CGB8 CGB1 CGB2 CGA ühine FSH LH TSH a-alaühikuga 97-99% 85% DNA sarnasus ? 99%

  8. ? ? Uuringu küsimused I Kas hCG tase ema veres rasedustüsistuste korral on seotud CGB geenide transkriptsiooni aktiivsusega? II Kas transkriptsiooni aktiivsus on seotud CGB geenide geneetilise varieeruvusega?

  9. Normaalne rasedus: I trim (n=10) II trim (n=8) III trim (n=12) Blastotsüstid (n=6) Tüsistunud rasedus: Emakaväline rasedus, EP (n=8) Korduv raseduse katkemine, RM (n=11) Moolrasedus (n=2) I Uuringu materjal ja meetodid CGB geenide ekspressioon trofoblasti/platsenta koes määrati reaalaja RT-PCR meetodil

  10. Tulemused I • Geeni ekspressioon on indiviiditi varieeruv • Normaalse raseduse korral on CGB geenide ekspressiooni kõrgeim I trimestril • CGB transkriptsioon on tuvastatav juba blastotsüsti staadiumis • 4. Korduva raseduse katkemise korral on CGB geenide transkriptsioon ↓ • 5. Emakavälise ja moolraseduse korral on CGB geenide ekspressioon kõrge Rull & Laan (2005) Hum Reprod; Rull et al. (2008) Mol Hum Reprod

  11. Järeldused I • Normaalse raseduse ajal korreleeruvad hormooni ja CGB geenide ekspressioonitase • Emakavälise raseduse korral esinev madal HCG, kuid kõrge CGB ekspressioon viitab häirunud tagasiside mehhanismile/valgu tootmisele • KRK korral on HCG madal tase ema seerumis tingitud CGB vähesest transkriptsioonist

  12. Hüpotees hCG b-alaühikut kodeerivate geenide varieeruvus põhjustab suuri indiviidide vahelisi erinevusi geenide ekspressiooni osas ning on seotud inimese reproduktiivse edukusega

  13. II Assotsiatsiooni uuring 1. Uuritavad indiviidid: 184 KRK-ga patsiendid (≥ 3 raseduse katkemist) eestlased n=99 (♀ 64/♂ 35) soomlased n=85 (♀ 45/♂ 40) 195 fertiilsed naised, pole eelnevalt raseduse katkemisi eestlased n=95 (≥3 last) soomlased n=100 (≥1 laps) 2. Meetod: Resekveneerimine CGB8 ja CGB5 – annavad70% of hCG b mRNAtranskriptidest.

  14. Tulemused II • Suur varieeruvus: • CGB5: 49 SNP, promootorpiirkonnas 18 • CGB8: 22 SNP, promootorpiirkonnas 3 71 SNP, 48 (68%) pole varem kirjeldatud • 1 harv SNP CGB8 promootoralasja3 aminohappe muutust põhjustavat SNP-d leidus ainult patsientidel p.Val76Leu CGB5 ATG -500 +1350 p.Pro93Arg CGB8 p.Val49Ile p.Arg28Trp c8EF-4 Paikneb transkriptsiooni reguleerivas motiivis (Ghosh et al, 2003)

  15. p=0.007, OR 0.53 (95%CI 0.32-0.85) p=0.018-0.024 16 % OR 0.53-0.58 (95%CI 0.32-0.95) 14 12 10 minoorse alleeli saegdus 8 6 p=0.042, OR 0.15 (95% CI 0.02-1.03) 4 2 0 c5EF-155 c5EF-147 c5EF-144 c5EF-142 c5EF1038 c8EF1045 Tulemused II 6 SNP minoorseid alleele esines sagedamini viljakatel naistel* Fertiilsed naised n=195 KRK-ga patsiendid n=184 *Cochrane-Armitage trend test

  16. Tulemused II KRK suhtes kaitsvad SNP-d paiknevad CGB5 promootorpiirkonnas ning CGB5 ja CGB8 intron II samas positsioonis c5EF1038 c5EF-155 c5EF-147 c5EF-144 c5EF-142 CGB5 ATG -500 +1350 CGB8 c8EF1045 Eraldi analüüs Eesti ja Soome valimis oli samasuunalise tulemusega, kuigi p-väärtus jäi >0.05 (väiksem valimi suurus) Rull, Nagirnaja et al., JCEM, 2008

  17. Järeldused II • SNP-d CGB5 promootorosas ja mõlema geeni intronis vähendavad korduva raseduse katkemise riski kuni 1,8 korda. • Harvad polümorfismid CGB8 transkriptooset aktiivsust mõjutavas piirkonnas (1) ning CGB5 ja CGB8 eksonites, millega kaasneb aminohappe muutus (3) esines vaid KRK patsientidel.

  18. Koostööpartnerid Materjali kogumine: SATÜK Naistekiinik: dr. K. Rull; Helsingi Ülikooli Keskhaigla: dr. V-M. Ulander, prof. K. Aittomäki; AS Nova Vita: dr. P. Karits, dr. A. Salumets; SATÜK koepank; SATÜK Kopsukliinik : Dr. T. Vooder; SATÜK Androloogiakeskus: Dr. M. Punab Eksperimendid ja andme analüüs: Prof. M. Laan uurimisgrupp, TÜ Molekulaar- ja Rakubioloogia Instituut: L. Nagirnaja, P. Kelgo, T. Margus, L. Uusküla, P. Hallast, K. Rull Helsingi Ülikooli Keskhaigla: V-M. Ulander, M. Kaare, prof. K. Aittomäki Dept.of Molecular Biology, EMD Serono Research Institute, USA: Prof. R.K. Campbell, J. Jackson Wellcome Trust International Senior Research Fellowship, Howard Hughes Medical Institute, Eesti teadusfond, Eesti teadus- j haridusministerium, Sigrid Juselius Foundation ja Finnish State Fund

More Related