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Les interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses. Hôpital Riviera, site du Samaritain 21 janvier 2004 Dr C. Schäli, Pharmacien-chef, PHEL. Sommaire. Introduction Interactions pharmacocinétiques rôle de la p-glycoprotéine (MDR = multi-drug-resistence) Signification clinique Exemples.

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  1. Les interactions médicamenteuses Hôpital Riviera, site du Samaritain21 janvier 2004 Dr C. Schäli, Pharmacien-chef, PHEL

  2. Sommaire • Introduction • Interactions pharmacocinétiques • rôle de la p-glycoprotéine (MDR = multi-drug-resistence) • Signification clinique • Exemples

  3. Introduction: Définitions • « Interaction » médicamenteuse  • L ’effet d ’un médicament est augmenté ou diminué par la présence d ’un autre médicament, de nourriture, de boisson….. • Le terme d ’« interaction » est réservé pour décrire des événements se passant à l ’intérieur de l ’organisme • « Incompatibilité » entre 2 médicaments • réaction physico-chimique entre deux médicaments mélangés dans une seringue ou une perfusion --> précipité, coloration, inactivation…..

  4. Introduction: Incidence d ’interactions • Incidence importante chez les personnes âgées, car systèmes d ’élimination moins performants. • Sur 1000 patients gériatriques hospitalisés: • 5,1 médicaments en moyenne, • 60% exposés à une ou plusieurs interactions potentielles et 15% ont souffert d ’effets indésirables cliniquement significatifs (Doucet, J Am geriatr.soc 1996; 44:944 • Cause fréquente d ’hospitalisation • (Jankel, Drug Saf 1993; 9:51

  5. Mécanismes des interactions médicamenteuses • La grande majorité des interactions peuvent être classées en 2 grandes catégories: • Interactions pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, élimination) • Interactions pharmacodynamiques

  6. Interactions pharmacocinétiques: Absorption • Diminution de la solubilité par formation de complexes: diminution de l ’absorption • chélation des fluoroquinolones (CIPROXINE , NOROXINE ) par Ca, Mg, Fe, Al.--> Exemples: Antiacides (ALUCOL , RENNIE) ou antianémiques (TARDYFERON  ), lait (!) • administrer l ’antibiotique 2-3 heures avant ou après l ’antiacide ou le complément de fer.

  7. Interactions pharmacocinétiques: Distribution Interactions dues à la liaison aux protéines plasmatiques • Une partie du médicament peut être  fortement liée à des protéines plasmatiques (albumine) : exemple SINTROM : > 99% des molécules sont liées. • Seule la partie libre peut exercer un effet pharmacologique • Le Sintrom peut être déplacé de ses sites de liaison: --> augmentation de la fraction libre du médicament et effet anticoagulant augmentée. Cependant, la fraction libre est maintenant exposée au métabolisme et à l ’élimination….. cliniquement peu relevant

  8. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme • la plupart des médicaments sont éliminés de l ’organisme après avoir été transformés par des enzymes en molécules plus hydrosolubles, plus facilement éliminés par les reins: --> métabolisme (biotransformation): • Quelques réactions ont lieu dans le sang, les reins, l ’intestin, la peau mais surtout • dans le foie --> enzymes microsomales: Cytochrome P450 (CYP)

  9. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (2) • Cytochrome P450 • pas une seule enzyme, mais 12 isoformes identifiées c/o l ’homme impliquées dans les réactions métaboliques. ex, CYP3A4 (50%), CYP2D6 (30%) CYP2C9 (10%) …. • Responsables de > 90% des réactions chimiques (oxydation, réduction, hydrolyse……). • voir tableau Cytochrome P450

  10. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (3) • Les substrats de ces enzymes peuvent inhiber ou (plus rarement) induire les CYP. • Attention particulière aux médicaments qui inhibent ou induisent les cytochromes de la sous-famille 3A, car de très nombreux médicaments sont substrat de CYP 3A

  11. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (4) Inhibition de CYP450 • Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid) cisapride Taux plasmatique de cisapride CYP 450 3A4 Torsades de pointe ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole autres Inhibiteurs du CYP3A4

  12. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (5) Inhibition de CYP450 • Exemple 2: interactions avec les statines simvastatine (pravastatine) Taux plasmatique de statines CYP 450 3A4 Rhabdomyolyse ketoconazole erythromycine diltiazem itraconazole pamplemousse Inhibiteurs du CYP3A4

  13. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (6) Inhibition de CYP450 • Exemple 3: interactions avec divers substrats du CYP 2C9 diclofenac acenocoumarol phénytoine Taux plasmatique de diclofénac, acénocoumarol phénytoine, CYP 450 2C9 fluvastatine Inhibiteur du CYP 2C9

  14. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (7) Inhibition de CYP450 • Exemple 4: interactions avec fluoxétine et méthadone Halopéridol Taux plasmatique de halopéridol CYP 450 2D6 Diminuer la dose! fluoxétine ++ méthadone + Inhibiteurs du CYP 2D6

  15. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (8) • Résumé: inhibition du CYP450 • l ’élimination des substrats du CYP est ralentie en présence d ’inhibiteur du CYP avec une augmentation du taux plasmatique du substratL ’impact réel dépendra de: a) l ’importance relative de la voie d ’élimination inhibée et b) des concentrations plasmatiques de l ’inhibiteur. • Si le traitement inhibiteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne à la normale après l ’élimination de l ’inhibiteur (4 xT1/2) ou, si l ’inhibition est irréversible (jus de grapefruit), après nouvelle synthèse de CYP (T1/2 de synthèse de CYP3A4 = 8 heures)

  16. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (9) Induction de CYP450 • Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine cyclosporine élimination de cyclosporine accélérée CYP 450 3A4 augmenter la dose pour éviter rejet,TDM Millepertuis ++ rifampicine ++ rifabutine + Inducteurs du CYP 3A4

  17. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (10) Induction de CYP450 • Exemple 2: interactions avec phénobarbital Acenocoumarol Ethinylestradiol  (pilule) augmenter la dose du SINTROM - élimination de acenocoumarol accélérée - pilule inactive CYP 450 2C9 Précautions supplémentaires phénobarbital phénytoine carbamazepine Inducteurs du CYP 2C9

  18. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (11) • Résumé: induction du CYP • L ’élimination des substrats du CYP est accélérée, en présence d ’inducteurs enzymatiques. Inducteur se lie à un récepteur nucléaire qui règle l ’expression du CYP --> augmentation de l ’activité enzymatique (induction) • Les doses de substrat doivent être + ou - fortement augmentées pour obtenir l ’effet pharmacologique voulu. • Si le traitement inducteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne progressivement à la normale (>2 semaines) Les doses de substrat doivent être abaissées pour éviter d ’atteindre des doses toxiques.

  19. Interactions pharmacocinétiques: (ADME) Métabolisme (12) • Polymorphisme génétique • p.ex. CYP2D6: 3-10% de la population ne disposent pas de cette enzyme. Conséquences: • sont incapables de métaboliser la codéine en morphine! --> effet du CO-DAFALGAN peu différent de celui du DAFALGAN seul. • Influence la demi-vie. Ex.: métoprolol (BELOC, LOPRESOR) • T1/2 : 3-4 heures --> 7-9 heures

  20. Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (13) Codeine Dextromethorphan Tricycliques Captopril Flécainide Autres • « Poor metabolizers » Cyp 2D6 3-10% blancs 0-2% noirs / asiatiques CYP 2C19 2-5% blancs noirs 18-23% asiatiques Oméprazole autres CYP 1A2 12% blancs noirs asiatiques Caféine théophylline paracetamol propranolol autres Phénotypes du CYP450

  21. Interactions au niveau des protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (1) • P-glycoprotéine (une des protéines de transport MDR= multidrug resistance) • protéine de transport trans-membranaire ATP-dép. • présente au niveau: • des cellules intestinales (jejunum, colon --> limitation de l ’absorption) • de tubules rénaux (excrétion accrue) • des canalicules biliaires (excrétion accrue) • de la barrière Hémato-encéphalique (protection du cerveau)

  22. Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (2) • MDR responsable d ’ env. 50% des échecs thérapeutiques avec cytostatiques: la cellule se protège des cytostatiques en augmentant l ’expression de la p-GP--> Cyto. expulsé de la cellule • Nouvelle approche : développer des inhibiteurs de la p-GP responsable de MDR qui empêchent le cytostatique d ’être expulsé de la cellule. • En phase de développement: valspodar (déjà utilisé en association avec des taxanes)

  23. Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (3) • Inhibition de p-GP --> augmentation de l ’absorption dans l ’intestin, facilite la distribution, diminue l ’excrétion hépatique et rénale--> augmentation du taux plasmatique! • Inhibiteurs : ciclosporine, vérapamil, amiodarone, antifongiques azolés, macrolides • Exemples: • 2 cas décrits d ’intoxication par digoxine chez des patients sous roxithromycine. Réversible après arrêt du macrolide. • Taux plasmatique de digoxine peut doubler sous amiodarone ou vérapamil.

  24. Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (4) • Stimulation de p-GP : • diminution de la concentration intracellulaire (méchanismes de résistance aux Cytostatiques) • élimination accrue des substrats • Inducteurs: rifampicine • Exemple: rifampicine + digoxine: digoxinémie diminuée --> Analogies avec induction/inhibition de CYP450--> confusion dans l ’interprétation des interactions.

  25. Interactions pharmacocinétiques: Excrétion • Interactions au niveau de l ’élimination • A l ’exception des anesthésiques par inhalation éliminés par voie pulmonaire, la plupart des médicaments sont éliminés par la bile ou par l ’urine. • Mécanismes d ’excrétion rénale: • filtration glomérulaire, • réabsorption et • sécrétion tubulaire (transport actif)

  26. Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (2) • Filtration : toute molécule de petite taille est filtrée par le glomérule et pénètre ainsi dans le tubule rénal. • (Insuffisance rénale: filtration m) • Réabsorption: importance dépend du pH de l ’urine tubulaire. --> on peut influencer la réabsorption en modifiant le pH urinaire.

  27. Interactions pharmacocinétiques: (ADME): Excrétion (3) • Changement du pH urinaire • urine alcaline --> administration de bicarbonate: augmentation de l ’élimination des substances acides: salicylate, barbituriques • urine acide --> administration de chlorure d ’ammonium: augmentation de l ’élimination des substances basiques: opiacés • Utilisé parfois en cas d ’intoxication

  28. Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (4) • Compétition pour la sécrétion tubulaire active • probenecide bloque la sécrétion tubulaire de nombreuses substances acides: indométhacine, salicylate, pénicilline --> élimination rénale diminuée. T1/2 augmentée

  29. Interactions : Relevance clinique? • Relevance clinique? • Critères importants: • marge thérapeutique étroite • taux plasmatiques minimaux nécessaires (Ab) • situation clinique du patient • âge du patient (fct. rénale, fct. hépatique diminués) • Possibilités si l ’interaction est inévitable: • augmenter les contrôles ( ECG, Quick, électrolytes, TDM)

  30. Interactions : Conclusions • Très nombreuses possibilités d ’interactions, difficiles à mémoriser Interactions cliniquement relevantes avec : antiépileptiques, dérivés coumariniques, glycosides cardiaques, amiodarone, théophylline, cyclosporine.

  31. Interactions : Exemples M. Z, 1907 Prépulsid 5 mg 1 cpr. 3x/j Klacid 250 1 cpr 2x/j Bexine sirop1 mesurette matin et soir Dafalgan 500 mg jusqu ’à 6 cpr / jour Melleril 25 1 cpr. 3x/j Stilnox 1 cpr. au coucher

  32. Interactions : Exemples Mme. T, 1922 Co-Dafalgan1 cpr 4x/j Digoxine 0.125 mg1 cpr 5j/7 Isoptin retard 120 mg1 cpr 2x/j Deroxat 20 mg1 cpr le matin Seresta 15 mg1 cpr 3x/j

  33. merci de votre attention!

  34. Interactions : Exemples 1) clarithromycine: inhibiteur CYP 3A4 augmente taux plasmatique de cisapride et du zolpidem (torsades de pointe, chutes) 2) thioridazine: inhibiteur CYP2D6 augmente taux plasm. dextrométhorphane(dépression respiratoire, constipation) M. Z, 1907 Prépulsid 5 mg 1 cpr. 3x/j Klacid 250 1 cpr 2x/j Bexine sirop1 mesurette matin et soir Dafalgan 500 mg jusqu ’à 6 cpr / jour Melleril 25 1 cpr. 3x/j Stilnox 1 cpr. au coucher

  35. Interactions : Exemples 1) verapamil: inhibiteur p-GPaugmente taux plasmatique de digoxine (nausée, vomissements…) 2) paroxetine: inhibiteur CYP2D6 empèche la transormation de codéine en morphine. (Pas + d ’effet antalgique que avec Dafalgan seul) Mme. T, 1922 Co-Dafalgan1 cpr 4x/j Digoxine 0.125 mg1 cpr 5j/7 Isoptin retard 120 mg1 cpr 2x/j Deroxat 20 mg1 cpr le matin Seresta 15 mg1 cpr 3x/j

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