OTOİMMÜN KARACİĞER HASTALIKLARI

1. OTOİMMÜN KARACİĞER HASTALIKLARI Prof. Dr. Sebati ÖZDEMİR Gastroenteroloji Bilim Dalı

2. OTOİMMÜN KARACİĞER HASTALIKLARI • Karaciğerin, otoimmün kaynaklı olduğu düşünülen üç tip kronik hastalığı vardır: • Otoimmün Hepatit • Primer Biliyer Siroz • Primer Sklerozan Kolanjit

3. OTOİMMÜN KARACİĞER HASTALIKLARI • Otoimmün Hepatit: Hepatik parenkimin enflamasyonu ve tahribi ile karakterizedir. • Primer Biliyer Siroz (PBC) ve Primer Sklerozan Kolanjit (PSC): Esas olarak safra yollarının hastalıklarıdır.

4. OTOİMMÜN HEPATİT • Nedeni kesin olarak bilinmeyen, serumda yüksek globulin düzeyi ve otoantikorların varlığıyla karakterize, ilerleyici bir kronik hepatittir. • Çocuklarda ve her yaşta erişkinlerde ortaya çıkabilmektedir; ancak kadınlarda daha sıktır (K:E, 4:1).

5. OTOİMMÜN HEPATİT • Bu hastalığın ilk tanımlanmasından bu yana geçen 50 yılı aşkın süre içinde çeşitli isimler önerilmiş ise de bugün en kabul gören ve uygun isim otoimmün hepatittir. • Diğer yandan otoimmün hepatitin,primer biliyer siroz ve primer sklerozan kolanjit gibi otoimmün kaynaklı olduğu varsayılan hastalıkların özelliklerini taşıyan varyant, overlap ya da mikst tipleri tanımlanmıştır.

6. OTOİMMÜN HEPATİT • Otoimmün hepatiti, kronik hepatitin diğer formlarından (viral ya da metabolik kaynaklı) ayırmak önemlidir; çünkü bu hastalık immünsüpressif tedaviye yanıt vermektedir.

7. OTOİMMÜN HEPATİT • Hastaların %40-70’inde en az bir ekstrahepatik immünolojik bir hastalık saptanmaktadır. • Sıklıkla Sjögren sendromu, tiroidit, romatoid artrit, DM yahut ülseratif kolit bulunmaktadır.

8. OİH: PATOGENEZ • Hastalığın patogenezi hakkındaki genel görüş, bu hastalığa genetik olarak eğilimli bir konakta, herhangi bir çevresel faktörün T-hücre aracılığıyla karaciğer antijenine yönelik saldırıları tetiklemesi sonucu karaciğerde nekroenflamasyon ve fibrozisin geliştiği yönündedir.

9. OİH: PATOGENEZ • Patogenezdeki olay vücudun hepatosit için immun toleransının kaybolmasıdır. • Suppressor T hücrelerin immunregülasyo-nunda bir defekt söz konusudur. Hepatosit yüzeyine karşı otoantikorlar oluşur.

10. OİH: PATOGENEZ • Viral epitoplarla bazı karaciğer antijenleri arasındaki moleküler benzerliğe ilişkin bulgular, çevresel faktörler arasında virüslerin tetikleyici özelliğini vurgulamaktadır. • Otoimmün hepatiti başlatıcı etkenler olarak kızamık virüsü, Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs ile hepatit virüsleri gösterilmişse de, en sık suçlanan etkenler hepatit virüsleridir.

11. OTOİMMÜN HEPATİT • Tipik HLA antijenleri: HLA-DR3, DR4 • Tanı için patognomonik bir bulgu ya da test yoktur. • Benzer bulgulara sahip diğer hastalıkların ekarte edilmesine dayanır: • Viral hepatit, Wilson hastalığı, alkolik karaciğer hast., toksik hepatit, alfa-1-antitripsin eksikliği, NASH, PBC, PSC gibi.

13. OTOİMMÜN HEPATİT • Hastalık akut ya da fulminan bir tabloyla başlayabilir. • Bu nedenle kronik hepatit tanısı için gerekli 6 aydan fazla süren hastalık aktivitesi aranmaz.

14. OTOANTİKORLAR • ANA: antinuclear antibodies (anti-nükleer antikor) • SMA: smooth muscle antibodies (düz adeleye karşı antikorlar) • Antiactin antibodies • SLA/LP: antibodies against soluble liver antigen and liver-pancreas antigen (solübl karaciğer antijenine ve karciğer-pankreas antijenine karşı antikorlar) • LKM-1: antibodies against liver-kidney microsome (karaciğer-böbrek mikrozomal antikor) • ALC-1: antibodies against liver cytosol-1 (karaciğer sitozol-1 antikoru)

15. SINIFLANDIRMA • Tip-1 OİH (lupoid hepatit):Esas serolojik markerleri ANA ve SMA olup, en az 1:80 düzeyindeki titreler “pozitif” olarak kabul edilmektedir. (Anti-aktin antikorlarının Tip-1 OİH için daha spesifik olduğu kabul edilmektedir; ancak test yaygın olarak kullanımda yoktur). • Type 2 OİH: Serumda anti-LKM-1 ve ALC-1 varlığı ile karakterizedir (her ikisi de yalnız başına ya da beraber bulunabilmektedir); daha ziyade çocuklarda ortaya çıkmaktadır (2-14 yaş).

16. KLİNİK • Hastalığın ortaya çıkış şekli oldukça değişkendir: • Hastalar tamamen semptomsuz olabilir. • İştahsızlık, yorgunluk ve halsizlik gibi nonspesifik semptomlar bulunabilir. • Karaciğer yetersizliğine ilişkin bulgularla başvurabilir. • Hatta fulminan karaciğer yetersizliği tablosu ilk prezentasyonu olabilir.

17. LABORATUAR • Serum aminotransferaz düzeyleri yüksektir. • Serum globulin düzeyleri normalin 1.2-3.0 katı kadar artmıştır. • Otoimmün hepatit ile ilgili antikorlar saptanır. • Ancak, antikorların varlığı hastalığa spesifik değildir.

18. HİSTOPATOLOJİ • Otoimmün hepatitin histopatolojik bulguları “kronik hepatit” de görülenle benzer/aynıdır. • Bazı bulgular karakteristik gibi olsa da hiçbir bulgu hastalığa spesifik değildir. • Otoimmün hepatitde görülen sık bulgu; “limiting plate” ’i de infiltre eden, yaygın mononükleer hücre infiltrasyonudur; başlıca hücreler plazma hücreleridir.

19. TANI • Uygun histopatolojik tablo, dolaşımda otoantikorların ve yüksek düzeydeki serum globulinin varlığı tanıya yöneltir. • %10 olguda serumda antikorlar bulunmaz. • Tanı için puanlama sistemi önerilmektedir.

20. Değişken Sınır Puan ANA or SMA 1:40 1 ANA or SMA 1:80 or LKM 1:40 2 or SLA pozitif IgG >normal 1 >1.10 2 KC histolojisi (OİH ile uyumlu) 1 (OİH için tipik) 2 Viral hepatit (yok) 2 ≥ 6: olası OİH ≥ 7: kesin OİH

21. TEDAVİ • Tedavinin temeli immunsüpresyona dayanmaktadır. • Kortikosteroidler (genellikle prednizolon) • Başlangıç: 60 mg/gün • 2 hafta sonra:40 mg/gün • Yanıtdan sonra: 10-20 mg/gün • İdame: 5-10 mg/gün • Azathioprine 50-100 mg/gün

22. PRİMER BİLİYER SİROZ

23. TANIM • Primer biliyer siroz (PBC), karaciğer içi safra kanalcıklarının ve küçük safra kanallarının inflamasyonu ve tahribi ile birlikte portal alanda hücresel infiltrasyon ve daha ileri dönemde siroz ile karakterizedir. (Non-süpüratif destrüktif kolanjit).

24. KLİNİK • Etyolojisi bilinmemektedir. • Temel olay safra kanalcıklarının hücrelerine yönelik otoimmun yıkımdır. • Kadınlarda erkeklere kıyasla 10 kat daha sık görülmektedir. (30-65 yaş arası) (40-60) • Hastaların çoğunda birlikte başka otoimmün hastalıklar da bulunmaktadır.(Sicca sendromu, scleroderma, RA gibi.

25. KLİNİK • Vakaların %50’si tanı esnasında asemptomatiktir. • Semptomatik olgularda en sık görülen yakınma kaşıntıdır. • Kaşıntı olmaksızın sarılık görülmesi çok nadirdir. • İlerlemiş dönemlerde kronik karaciğer hastalığına ilişkin bulgular saptanır.

26. KLİNİK • Nonspesifik bulgular. • Kolestaz nedeniyle (safra tuzlarının barsağa akmaması) yağ emilimi dolayısıyla yağda eriyen vitaminlerin emilimi bozulabilir. • Osteopeni sıkıtır: osteomalasi, osteoporoz.

27. LABORATUAR • Kolestaz enzimleri (serum alkalen fosfataz ve GGT) yüksektir. • Başlangıçta semptomatik hastalarda bile bilirübinler normaldir. • Serum IgM yüksektir. • Serum kolesterol düzeyi yüksektir. • AMA titresi >1/40

28. BİYOPSİ(4 evrede incelenir) • Evre I: Belirgin safra yolu hasraı • Evre II: Safra yolu proliferasyonu • Evre III: Septal fibrozis ve köprüleşme • Evre IV: Siroz

29. PROGNOZ • Asemptomatik hastalar en az 10 yıl, • Semptomatik ve sarılıklı hastalarda ortalama 7 yıl yaşam süresi beklenir. • Nihai evre sirozdur.

30. TEDAVİ • Vitamin D ve kalsiyum replasmanı • Ursodeoksikolik asit 13-15 mg/gün • Methotreksat 15 mg/hafta • Karaciğer nakli