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肾病综合征 nephrotic sydrome

肾病综合征 nephrotic sydrome. 尿蛋白 > 3.5g/d 血浆白蛋白 < 30g/L 水肿 血脂升高 其中 1 、 2 两项为必备. 诊 断 标 准：三高一低. 一、原发性肾小球病 （一）轻微病变性肾小球肾炎（ MCN ） （二）局灶性节段性病变 （三）弥漫性肾小球肾炎 1. 膜性肾病 ( MN ) 2. 增生性肾炎 （ 1 ）系膜增生性肾小球肾炎（ MsPGN ） （ 2 ）系膜毛细血管性肾小球肾炎 ( MPGN ) （ 3 ）致密沉积物性肾小球肾炎 (DDD)

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肾病综合征 nephrotic sydrome

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  1. 肾病综合征 nephrotic sydrome

  2. 尿蛋白 > 3.5g/d 血浆白蛋白 < 30g/L 水肿 血脂升高 其中1、2两项为必备 诊 断 标 准：三高一低

  3. 一、原发性肾小球病 （一）轻微病变性肾小球肾炎（MCN） （二）局灶性节段性病变 （三）弥漫性肾小球肾炎 1.膜性肾病(MN) 2.增生性肾炎（1）系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN） （2）系膜毛细血管性肾小球肾炎(MPGN) （3）致密沉积物性肾小球肾炎(DDD) （4）新月体肾小球肾炎(CreGN) 病 因

  4. 病 因 • 二、继发性肾脏病 • (一)感染：链球菌感染后肾炎、乙型病毒性肝炎 • (二)药物：金、汞制剂，Captopril，抗毒素及疫苗，造影剂 • (三)肿瘤：主要见于实体瘤、淋巴瘤及白血病 • (四)系统性疾病：SLE、过敏性紫癜、系统性血管炎、Goodpasture综合征 • （五）代谢性疾病：糖尿病、甲状腺疾病、淀粉样病变、脂蛋白肾病 • (六)其它：肾动脉狭窄、肾移植慢性排异、妊娠相关性肾炎 • 三、遗传性肾脏病： • 先天性肾病综合征、Fabry病、胱氨酸病、镰状细胞病等

  5. 病 因

  6. 临床表现 • 大量蛋白尿：分子屏障、电荷屏障受损，导致血浆蛋白大量滤出，近曲小管无法全部重吸收。高跨膜压、高滤过、高灌注加重尿蛋白排泄 • 血浆蛋白减少：白蛋白从尿中丢失，肝脏代偿仍不足以克服丢失；胃肠道黏膜水肿，蛋白摄入吸收减少；肾小管分解白蛋白能力增加 • 水肿：低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降；原发于肾内的钠、水潴留因素（肾病综合征特征性水肿：眼睑浮肿，下肢浮肿，生殖器官水肿，腹水，胸腔积液、心包积液等） • 高脂血症：高胆固醇和（或）高甘油三脂血症、LDL、VLDL、Lp(a)增加，其发生与肝合成脂蛋白增加、脂蛋白分解减少相关

  7. 感染 血栓及栓塞并发症 急性肾功能衰竭 蛋白质及脂肪代谢紊乱 并 发 症

  8. 感 染 （20%） 与蛋白质营养不良、免疫功能紊乱及应用糖皮质激素有关； 常发生于（可导致患者死亡）：肺部感染（常见）， 胸膜炎、腹膜炎、脑膜炎（少见），泌尿系感染及皮肤感染——蜂窝组织炎（常见）， 免疫抑制病人可以出现病毒感染等。

  9. 血液浓缩、高脂血症 血液粘稠度增加 存在高凝倾向： ①肝代偿性合成蛋白质增加，血浆凝血因子V、Ⅶ 、Ⅷ、X、纤维蛋白原浓度升高 ②抗凝血酶Ⅲ （ATIII)、a1-抗胰蛋白酶、纤溶酶原自尿中丢失，导致血中抗凝因子浓度下降 ③血小板功能亢进，粘附性和聚集性增强 ④应用利尿剂和糖皮质激素等加重高凝 以下肢深静脉血栓（8%）、肾静脉血栓最为常见（>22%），是直接影响肾病综合征疗效和预后的重要原因。膜性肾病肾综的患者（ALB<20-25g/l）尤其与易得下肢深静脉血栓. 血栓及栓塞并发症 Thromb Res 2006;118:397-407.Am J Kidney Dis 1990;15:176-7. Nephron 1993;63:249-54.Am J Med 1980;69:819-27.Kidney Int 1983;23:368-74.

  10. 低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降 有效血容量不足 肾前性氮质血症 肾间质高度水肿，压迫肾小管 大量蛋白管型阻塞肾小管 急性肾功能衰竭 肾小管腔内高压 肾小管上皮细胞变性，坏死 GFR减少 • 单独由肾病综合征引起的AKI是少见的。一般都是由于NS时，过度利尿，应用non-steroidal anti-inflammatory drugs, 并发败血症或肾静脉血栓时导致AKI的发生

  11. 长期低蛋白血症—可引起营养不良，小儿生长发育迟缓；长期低蛋白血症—可引起营养不良，小儿生长发育迟缓； 免疫球蛋白减少—造成机体免疫力低下、易致感染 金属结合蛋白减少—可造成铁、铜、锌等微量元素缺乏 内分泌结合蛋白不足—可诱发内分泌紊乱(亚临床甲减） 药物结合蛋白减少—可使血浆游离药物浓度增加，加重药物毒性；排泄增速，减低药物疗效 高脂血症—血液粘稠度增加，促进血栓、栓塞发生，增加心血管系统并发症，促进肾小球硬化和肾小管-间质病变的发生，促进肾脏病变的慢性进展 蛋白质及脂肪代谢紊乱

  12. 微小病变型肾病(MCN) 系膜增生性肾炎(MsPGN) 膜增生性肾炎(MPGN) 膜性肾病(MN) 局灶性节段性肾小球硬化(FSGS) 原发性肾综的主要病理类型

  13. 确诊肾病综合征 确认病因，最好做肾活检明确病理类型 判断有无并发症 诊 断

  14. 过敏性紫癜---有肾外症状（皮肤、关节、消化道）过敏性紫癜---有肾外症状（皮肤、关节、消化道） 系统性红斑狼疮肾炎---多系统受累 糖尿病肾病(DN)---有长期DM病史 肾淀粉样变性---有多器官受累（心、肾、消化道、皮肤、神经） 骨髓瘤性肾病---有贫血、骨痛、溶骨性骨损害、血清M蛋白、骨髓涂片浆细胞增生 乙肝相关性肾炎---血清HBV抗原阳性、有肾小球肾炎症状、肾活检切片在肾小球中找到HBV抗原 鉴 别 诊 断

  15. 目的： 减少或消除尿蛋白 保护肾功能，减缓肾功能恶化的程度 预防并发症的发生 治 疗

  16. 一般治疗 对症治疗 主要治疗—抑制免疫与炎症反应 中医药治疗 并发症防治 治 疗 措 施

  17. 休息: 严重水肿、体腔积液时需卧床休息，一般情况好转后可起床活动。 饮食:正常量（每日每公斤体重1.0g）的优质蛋白饮食。不主张高蛋白饮食。为减轻高脂血症,少食富含饱和脂肪酸的饮食（动物油脂），多吃富含不饱和脂肪酸的饮食（植物油及鱼油），多吃富含可溶性纤维的饮食。热量要充分，每日每公斤体重不应少于30~35kcal。水肿时应低盐（<3g/d）。液体摄入量 (1.5 litres/day)。 一 般 治 疗

  18. 一般治疗 对症治疗 主要治疗—抑制免疫与炎症反应 中医药治疗 并发症防治 治 疗

  19. 一、利尿 噻嗪类利尿剂 作用于远曲小管前段，通过抑制钠、氯和钾的重吸收而利尿。常用双克25mg tid，长期用应防止低钾、低氯性碱中毒 潴钾利尿剂 作用于远曲小管后段，排钠、排氯，潴钾。利尿作用弱。常用氨本蝶啶50mg tid，或醛固酮拮抗剂(螺内脂)20mg tid。长期用应防止高钾，肾功能不全时更易发生 袢利尿剂主要作用于髓袢上升支，对钠、氯和钾的重吸收具有强抑制作用。常用速尿20~120mg/d，或丁尿胺1~5mg/d，分次口服或静脉注射，应用时要防止低钠、低钾、低氯性碱中毒 渗透性利尿剂 常用低分子右旋糖酐或706代血浆，500ml静脉点滴，qod，与速尿合用可增强效果，少尿时应慎用，防止渗透剂肾病 提高血浆胶体渗透压 静脉输注血浆或血浆白蛋白可提高血浆胶体渗透压，但不可输注过多过频，以免造成“蛋白超负荷肾病” 其他 短期血液超滤脱水 对症治疗

  20. 体重减轻的程度 We recommend reversing the oedema slowly, with a target weight loss of 0.5-1 kg a day, because aggressive diuresis can cause electrolyte disturbances, acute renal failure, and thromboembolism as a result of haemoconcentration. Richard P Hull and David J A Goldsmith. Nephrotic syndrome in adults. BMJ, May 2008; 336: 1185 - 1189.

  21. 血清白蛋白低于25g/L伴全身水肿，或大量腹水、心包积液；血清白蛋白低于25g/L伴全身水肿，或大量腹水、心包积液； 使用速尿利尿后，出现血浆容量不足的临床表现者； 因肾间质水肿引起急性肾功能衰竭者。 白蛋白应用指症

  22. 对症治疗 —降低尿蛋白（ACEI&ARB） ACEI与ARB用于治疗肾脏病的机制： ①血流动力学作用：有效降低系统高血压，同时扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉，降低球内高压。 ②Ang Ⅱ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。ACEI与ARB 阻断了AngⅡ的效应，故能减少尿蛋白的滤过。 ③ACEI与ARB可抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质（ECM）蓄积，延缓肾纤维化进展。 其中②、③均属于非降压机制。 ACEI与ARB都阻滞AngⅡ的效应，但作用机制有所不同。ACEI通过阻滞ACE使Ang Ⅰ向AngⅡ转化减少，可抑制所有AT1、AT2受体效应，并加强激肽释放酶－激肽系统（KKS）作用，使缓激肽（BK）降解减少，此外ACEI可使血管紧张素的另一条代谢途径中具有利尿扩血管作用的Ang-(1～7)水平增加。而ARB则完全阻断 Ang Ⅱ与AT1受体结合的效应，同时增强AT2受体结合后效应（有利于降压），AT2受体的活化也可使激肽释放酶活性增加，缓激肽水平升高，但程度较ACEI明显弱。 ACEI不能阻止RAS非经典途径产生AngⅡ，因此长期ACEI治疗可发生“ACE-escape”现象，Ang Ⅱ及醛固酮水平恢复到治疗前水平，而且有研究证实肾脏局部RAS活性阻断比系统RAS阻断更重要。

  23. 对症治疗--减少尿蛋白（ACEI&ARB） ACEI：对入、出球小动脉都有扩张作用，但对出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉，故能降低肾小球内跨膜压，减少肾小球滤过，减少尿蛋白。常用洛汀新、蒙诺、瑞泰。肾功能不全时要防止高血钾。 ABCD 依那普利 糖尿病 468 例 Am Heart J 2003 AIPRI 贝拉普利 非糖尿病和糖尿病 583 例 N Engl J Med 1996 REIN 雷米普利 非糖尿病肾病 352例 Lancet 1997 ESPIRAL 福辛普利 非糖尿病肾病 241例 J Hypertens 2001

  24. 对症治疗--减少尿蛋白（ACEI&ARB） ARB：如氯沙坦50~100mg qd 缬沙坦80mg qd IDNT 伊贝沙坦 高血压/2型糖尿病肾病 1715例 N Engl J Med 2001 RENAAL 氯沙坦 2型糖尿病 1513 例 N Engl J Med2001 MARVAL 缬沙坦 2型糖尿病/微量蛋白尿 332 例 Circulation 2002 IRMA2 伊贝沙坦 高血压/2型糖尿病/微量蛋白尿 590例 N Engl J Med 2001 COOPERATE 氯沙坦 非糖尿病肾病 336例 Lancet 2003

  25. 对症治疗--减少尿蛋白（ACEI&ARB） 注意的事项包括：① 脱水患者禁用；② 孕妇禁用；③ 用药后7～10天应复查肾功能和电解质；④ 与NSAIDs类药物合用尤其要注意肾功能变化；⑤ 对患者应测量立卧位血压。 出现GFR下降后的处理及监测(K/DOQI) 估算GFR下降水平: 0~15% 15%~30% 30%~50% >50% ACEI/ARB剂量调整: 不需 不需 减量 停药 建议监测GFR频率: 常规 10～14天后复查，如仍在每5～7天复查直至 每5～7天复查直至15%～30%值内，继常规监测 恢 复至30%以内 恢复至15%以内评估GFR下降原因： 不需 不需 需要 需要

  26. 一般治疗 对症治疗 主要治疗—抑制免疫与炎症反应 中医药治疗 并发症防治 治 疗

  27. 糖皮质激素 细胞毒药物 环孢素 MMF 主要治疗—抑制免疫与炎症反应

  28. 抑制免疫反应 抑制炎症反应 抑制醛固酮和抗利尿激素分泌 影响肾小球基底膜通透性 根据对下丘脑垂体-肾上腺皮质轴抑制时间 短效(<12h)： 考的松、氢化考的松 中效(12-36h)：强的松、强的松龙、甲基强的松龙 长效(>48h)： 地塞米松 剂量换算：20：5：4：0.75 糖皮质激素的作用

  29. 目的：尽快诱导缓解 防止复发 减轻副作用 原则： 起始足量: 强的松1.0－1.5mg/kg/d 长疗程：口服8周，必要时延至12周 缓慢减药：足量后每1－2周减少原用量的10％， 长期小剂量维持：减至0.4－0.5mg/kg/天时将两日剂量改为隔 日顿服，维持半年至一年左右，然后再逐渐减量。 糖皮质激素的应用

  30. 口服 静脉 一般口服 胃肠道高度水肿 肾间质炎症明显 小球弥漫增生 细胞性新月体形成 血管纤维素样坏死 激素的选择

  31. 激素敏感(-) 激素部分敏感(+)~(++) 激素依赖 减停激素2w内复发 激素耐药 尿蛋白（+++︿++++） 复发 停激素4w内复发 频复发 半年2次，一年3次 激素疗效判断

  32. 指征：难治性肾病（FSGS)急进性肾炎 重症狼疮性肾炎剂量：15～30mg/kg. 注意 ：BP,infection MP（甲基强的松龙）冲击

  33. 1. 并发或加重感染：细菌、真菌、结核、病毒 2. 水电解质酸碱失衡：低钾低氯性碱中毒 3. 高血压，水肿 4. 类固醇糖尿病 5. 高脂血症 6. 蛋白质负平衡，伤口愈合不良，抑制生长发育 7. 类库欣综合征：满月脸，水牛背，向心性肥胖…… 8. 骨质疏松，无菌性股骨头坏死，自发性骨折 9. 诱发消化性溃疡伴出血、穿孔 10. 精神神经症状，甚至诱发精神病 11. 诱发肿瘤 剂量越大，疗程越久，副作用越多 激素的不良反应

  34. 糖皮质激素 细胞毒药物 环孢素 MMF等免疫抑制剂 主要治疗—抑制免疫与炎症

  35. 指症：频复发、激素耐药者、激素依赖 用法：协同激素治疗，除非有激素禁忌 常用药物：环磷酰胺（CTX）、氮芥、硫唑嘌呤 细胞毒类药物

  36. 细胞毒类药物 B淋巴细胞 T淋巴细胞 细胞毒类药物及免疫抑制剂的作用机理 MMF RNA De nove DNA 来氟咪特 环磷酰胺(CTX) 作用较弱 De nove 钙调素抑制剂 [环孢霉素A（CsA）和他克莫司（FK506）]

  37. 指征：① 狼疮性肾炎 ② 难治性肾病 剂量：0.5～0.75/m2 ， 每月一次，累计总量6-8 g 或 <150 mg/kg 副作用：骨髓抑制 WBC下降、中毒性肝损害、性腺抑制（尤其男性）、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎 CTX治疗

  38. 糖皮质激素 细胞毒药物 环孢素 MMF等免疫抑制剂 主要治疗—抑制免疫与炎症

  39. 能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞。 用于：激素及细胞毒药物治疗无效的难治性NS 用量：5mg/kg/d Bid，2~3月后减量，共服半年左右。 注意：需监测血药浓度，血浓度谷值应维持在100~200 ng/ml。 此药昂贵，副作用大（肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、牙龈增生等），停药后病情易复发。 环孢素A

  40. 糖皮质激素 细胞毒药物 环孢素 MMF等免疫抑制剂 主要治疗—抑制免疫与炎症

  41. 能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成 已广泛用于肾移植后排斥反应，对部分难治性NS有效 用量：1.5~2.0 g/d ，3~6月后减量维持半年左右 不良反应少，但费用昂贵。 MMF

  42. 他克莫司(tacrolimus，FK506；普乐可复) • 他克莫司(tacrolimus，FK506；普乐可复)FK506和CsA、MMF一样，是先用于器官移植、再拓展至肾脏病治疗的新型免疫抑制剂。 • 国内己试用于难治性NS ， 常用诱导剂量为4 - 6 m g ／d 、分2 次空腹口服， 持续半年； 常用维持剂量为2-4 m g ／d ， 维持时间为半年。血药谷浓度应维持在5-1 0 n g ／m l 。至今尚无大规模治疗N S 的循证医学试验， 初步治疗结果已显示出良好的降尿蛋白疗效。 • 尽管其不良反应相对较轻， 但可引起肾毒性、高血糖、高钾血症、高血压、神经毒性和肥大性心肌病等不良反应， 应予重视。

  43. 来氟米特(leflunomide)商品名爱若华 • 来氟米特(leflunomide)商品名爱若华。具有免疫抑制和抗炎作用，作为新型免疫抑制剂用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫介导性疾病和器官移植，全球已有近百万人使用。 • 目前也正在试用于治疗狼疮性肾炎和难治性NS,对于难治性N S 的治疗结果有待进一步总结。 • 临床治疗IMN与中小剂量激素联合，能够在3～5周时间见效，约80％-90％患者蛋白尿减少(多数为部分缓解，即尿蛋白≤2 g／d)，肾病综合征改善，疗效与环磷酰胺+激素或MMF+激素相当甚或超过之。 曹雪莹，汤力，魏日胞等。来氟米特和霉酚酸酯治疗特发性膜性。肾病临床对照观察．防治慢性肾脏病的危险因素。中华医学会肾脏病学分会2007年学术年会论文集，2007．342．

  44. 新型免疫抑制剂（美罗华等） • 抗CD20单克隆抗体(rituximab，利妥昔单抗，商品名美罗华)美罗华是抗B细胞表面抗原CD20。的鼠／人嵌合单克隆抗体，能够特异性抑制B细胞增殖及其活性，全球已有超过50万例患者接受此药治疗B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等症。 • 抗C5单克隆抗体(eculizumab)是人源性单克隆抗体，能够抑制C5转化酶，阻止补体C5裂解为炎症因子C4a和C5b-9，通过抑制补体激活、阻止形成膜攻击复合物介导肾小球足细胞损伤及蛋白尿形成途径治疗IMN。初期临床研究使用剂量较小，未见明显疗效，亦无明显不良反应。目前正在进行进一步的临床探索性研究。 • 咪唑立宾(mizoribine商品名布累迪宁)咪唑立宾是一种新型免疫抑制剂，能够抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制抗体产生。临床已用于肾移植术后、狼疮性肾炎、血管炎、IgA肾病和难治性肾病综合征的治疗，安全、有效，副作用比细胞毒制剂、CsA、FK506少且轻。 • 雷帕霉素(rapamycin，sirolimus；西罗莫司)雷帕霉素作为免疫抑制剂目前主要用于肾移植。虽然有报道成功用于临床治疗微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化患者，能够减少蛋白尿，保护肾功能。

  45. 激素 免疫抑制剂 疗效 MCNS首选 次选 好 轻度MsPGN同MCNS，疗程延长 MN 首选 首选 早期好 中重度MsPGN首选 首选 　　 差 FSGS疗程长，与激素交替 较差 MPGN首选 首选 差 根据病理类型选择治疗

  46. 微小病变型及轻度系膜增生性肾炎 膜性肾病 系膜毛细血管性肾炎 局灶性节段性肾小球硬化 重度系膜增生性肾炎 根据病理类型治疗——循证医学的研究成果

  47. 此类患者对激素多敏感，初治者可单用激素。反复发作病例或单用激素疗效差者应并用细胞毒药物。此类患者对激素多敏感，初治者可单用激素。反复发作病例或单用激素疗效差者应并用细胞毒药物。 治疗目标：力争达到完全缓解。 微小病变型肾病

  48. 早期膜性肾病（钉突形成前）治疗效果相对较好，应积极治疗。钉突形成后则治疗较困难。早期膜性肾病（钉突形成前）治疗效果相对较好，应积极治疗。钉突形成后则治疗较困难。 单用激素无效，必需联合烷化剂治疗。主要用于严重、持续性NS，肾功能恶化，肾小管间质较重的可逆性病变等。 易发生血栓、栓塞等并发症，应积极防治。 膜性肾病

  49. 多数患者治疗效果差，仅部分患者激素治疗有效，但显效较慢。多数患者治疗效果差，仅部分患者激素治疗有效，但显效较慢。 建议足量激素治疗延长至3~4个月；上述足量激素用至6个月后无效，才能称之为激素抵抗。 激素效果不佳者可试用CTX和环孢素A。 局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)

  50. 至今无良好治疗措施，常较快地发生肾功能不全，预后差。至今无良好治疗措施，常较快地发生肾功能不全，预后差。 通常已发生肾功能不全者，不再用激素和细胞毒药物，只能按慢性肾功能不全处理。 口服6~12个月的阿司匹林和（或）双嘧达莫可以减少尿蛋白，但对延缓肾功能恶化无作用。 系膜毛细血管性肾炎

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