Quale possibilità di impiego per gli inibitori della DPP-4 ?

1. Quale possibilità di impiego per gli inibitori della DPP-4 ? Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma

2. L’intervento terapeutico deve essere precoce nel diabete tipo 2

3. 100 80 60 Funzione della -cellula (%) 40 IFG - IGT Diabete tipo 2 20 0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Anni dalla diagnosi DMT2 e funzione β-cellulare Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β-cellulare risulta essere persa. L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete franco. UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258

4. IFG IGT Sviluppo del diabete Complicanze gravi Diagnosi Complicanze microvascolari Microvascolari avanzate CVD Approccio tradizionale della terapia nel DMT2 La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e l’altra con un’attesa di 10-15 anni prima dell’introduzione dell’insulina rischia di prolungare uno stato di compenso non adeguato e l’insorgenza di complicanze. Anni 0 4 7 10 16 20 Dieta esercizio fisico OHA Terapia combinata con OHA Insulina Fattori di rischio CVD Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347:1342-1349

5. Necessità di iniziare presto • Il diabete tipo 2 è una malattia caratterizzata da una progressiva insufficienza della B-cellula • Il mantenimento della secrezione insulinica è cruciale per un buon controllo glicemico • La funzione della B-cellula è compromessa anche nelle fasi che precedono il diabete (IFG, IGT)

6. La memoria metabolica • Una cattiva“memoria metabolica”derivante da un prolungatoscarso controllo della glicemia renderebbe i trattamenti inefficaci sugli eventi cardiovascolari nonostante uno stretto controllo glicemico successivo, come evidenziato dagli ultimi trials.

7. Non esiste il diabete “leggero” e non ci sono giustificazioni per ritardare trattamenti appropriati ed efficaci.

8. Il controllo dell’iperglicemia nel diabete tipo 2

9. Controllo glicemico stretto? • I grandi trials clinici non hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari con un più stretto controllo della glicemia • Tuttavia, l’UKPDS ha dimostrato una riduzione di eventi cardiovascolari con HbA1c < 7.0% • Il goal di HbA1c < 7.0% deve essere sempre suggerito se può essere raggiunto senza un sensibile aumento del rischio di ipoglicemia o di altri effetti avversi

10. Controllo del diabete o controllo del paziente diabetico?

11. Il controllo del diabete non dipende solo dai valori della glicemia o HbA1c Glicemia a digiuno (Fast-PG e pre-PG – mg/dl) 90 - 130 Glicemia post-prandiale (Postprandial-PG – mg/dl) < 180 HbA1c (%) < 7 LDL (mg/dl) < 100 Trigliceridi (mg/dl) < 150 HDL (mg/dl) > 40 (M); > 50 (F) Pressione arteriosa (mm Hg) < 130/80 Abolizione del fumo Terapia anti-aggregante

12. Il rischio di ipoglicemia

13. UKPDS: incidenza cumulativa dell’ipoglicemia nel diabete di tipo 2 nell’arco di 6 anni

14. Terapia intensiva e ipoglicemia negli studi ACCORD e ADVANCE Trattamento intensivo finalizzato a una HbA1c target <6,0%1 ACCORD1 ADVANCE2 Terapia intensiva Terapia standard Terapia intensiva Terapia standard P < 0,001 P < 0,001 3,0 P < 0,001 2,5 Incidenza di ipoglicemia (%) 2,0 Incidenza di ipoglicemia (%) 1,5 1,0 0,5 0,0 Richiesta assistenzamedica Richiesta qualsiasiassistenza Grave ipoglicemia

15. L’ipoglicemia grave aumenta con la durata nel diabete sia di tipo 1 che di tipo 2 1,0 0,8 0,6 Proporzione di pazienti che riferisce almeno un episodio ipoglicemico grave 0,4 0,2 0,0 Trattati con sulfaniluree <2 anni >5 anni <5 anni >15 anni di trattamento insulinico di trattamento insulinico Diabete di tipo 2 Diabete di tipo 1 UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50: 1140-1147

16. Rischio di ipoglicemia con le diverse sulfaniluree Rischio relativo (%) Grave ipoglicemia n/1000 persone anno = Gliclazide 0,85 Glipizide 8,70 Glimepiride 0,86 Tolbutamide 3,50 Clorpropamide 16,00 Glibenclamide 16,00 *<50 mg/dl Tayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1128-1130

17. Fattori di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti anziani con diabete di tipo 2 • Età avanzata • Politerapia • Sovradosaggio di sulfaniluree o insulina • Alimentazione scarsa o digiuno • Malattie intercorrenti • Malattie croniche del fegato, rene, cardiovascolari • Alterazione del sistema di controregolazione • Riduzione/assenza dei sintomi di allarme all’ipoglicemia

18. Terapia del diabete tipo 2 Insulina basale

19. Quali sono i vantaggi della terapia di combinazione con le incretine? • Migliore controllo glicemico • Riduzione ponderale o effetto neutro sul peso • Le ipoglicemie sono 3 volte più frequenti con le terapie tradizionali • Minori necessità di auto controlli del rischio di ipoglicemia (meno costi)

20. SU “Tradizionali” Stimolazione continua della secrezione insulinica eccessiva secrezione insulinica Rischio di ipoglicemia Effetti cardiovascolari avversi Modesto incremento ponderale Perdita di massa β-cellulare Inibitori della DPP-4 Secrezione insulinica al bisogno (al momento del pasto)  minore secrezione insulinica No ipoglicemie Effetto neutro sul sistema CV Effetto neutro sul peso corporeo Preservazione/rigenerazione della massa β-cellulare Agenti stimolanti la secrezione β-cellulare