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Quale possibilità di impiego per gli inibitori della DPP-4 ?. Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma. L’intervento terapeutico deve essere precoce nel diabete tipo 2. 100. 80. 60. Funzione della -cellula (%). 40. IFG - IGT. Diabete tipo 2. 20. 0. -12.
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Quale possibilità di impiego per gli inibitori della DPP-4 ? Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma
L’intervento terapeutico deve essere precoce nel diabete tipo 2
100 80 60 Funzione della -cellula (%) 40 IFG - IGT Diabete tipo 2 20 0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 Anni dalla diagnosi DMT2 e funzione β-cellulare Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β-cellulare risulta essere persa. L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete franco. UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258
IFG IGT Sviluppo del diabete Complicanze gravi Diagnosi Complicanze microvascolari Microvascolari avanzate CVD Approccio tradizionale della terapia nel DMT2 La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e l’altra con un’attesa di 10-15 anni prima dell’introduzione dell’insulina rischia di prolungare uno stato di compenso non adeguato e l’insorgenza di complicanze. Anni 0 4 7 10 16 20 Dieta esercizio fisico OHA Terapia combinata con OHA Insulina Fattori di rischio CVD Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347:1342-1349
Necessità di iniziare presto • Il diabete tipo 2 è una malattia caratterizzata da una progressiva insufficienza della B-cellula • Il mantenimento della secrezione insulinica è cruciale per un buon controllo glicemico • La funzione della B-cellula è compromessa anche nelle fasi che precedono il diabete (IFG, IGT)
La memoria metabolica • Una cattiva“memoria metabolica”derivante da un prolungatoscarso controllo della glicemia renderebbe i trattamenti inefficaci sugli eventi cardiovascolari nonostante uno stretto controllo glicemico successivo, come evidenziato dagli ultimi trials.
Non esiste il diabete “leggero” e non ci sono giustificazioni per ritardare trattamenti appropriati ed efficaci.
Controllo glicemico stretto? • I grandi trials clinici non hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari con un più stretto controllo della glicemia • Tuttavia, l’UKPDS ha dimostrato una riduzione di eventi cardiovascolari con HbA1c < 7.0% • Il goal di HbA1c < 7.0% deve essere sempre suggerito se può essere raggiunto senza un sensibile aumento del rischio di ipoglicemia o di altri effetti avversi
Il controllo del diabete non dipende solo dai valori della glicemia o HbA1c Glicemia a digiuno (Fast-PG e pre-PG – mg/dl) 90 - 130 Glicemia post-prandiale (Postprandial-PG – mg/dl) < 180 HbA1c (%) < 7 LDL (mg/dl) < 100 Trigliceridi (mg/dl) < 150 HDL (mg/dl) > 40 (M); > 50 (F) Pressione arteriosa (mm Hg) < 130/80 Abolizione del fumo Terapia anti-aggregante
UKPDS: incidenza cumulativa dell’ipoglicemia nel diabete di tipo 2 nell’arco di 6 anni
Terapia intensiva e ipoglicemia negli studi ACCORD e ADVANCE Trattamento intensivo finalizzato a una HbA1c target <6,0%1 ACCORD1 ADVANCE2 Terapia intensiva Terapia standard Terapia intensiva Terapia standard P < 0,001 P < 0,001 3,0 P < 0,001 2,5 Incidenza di ipoglicemia (%) 2,0 Incidenza di ipoglicemia (%) 1,5 1,0 0,5 0,0 Richiesta assistenzamedica Richiesta qualsiasiassistenza Grave ipoglicemia
L’ipoglicemia grave aumenta con la durata nel diabete sia di tipo 1 che di tipo 2 1,0 0,8 0,6 Proporzione di pazienti che riferisce almeno un episodio ipoglicemico grave 0,4 0,2 0,0 Trattati con sulfaniluree <2 anni >5 anni <5 anni >15 anni di trattamento insulinico di trattamento insulinico Diabete di tipo 2 Diabete di tipo 1 UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50: 1140-1147
Rischio di ipoglicemia con le diverse sulfaniluree Rischio relativo (%) Grave ipoglicemia n/1000 persone anno = Gliclazide 0,85 Glipizide 8,70 Glimepiride 0,86 Tolbutamide 3,50 Clorpropamide 16,00 Glibenclamide 16,00 *<50 mg/dl Tayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1128-1130
Fattori di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti anziani con diabete di tipo 2 • Età avanzata • Politerapia • Sovradosaggio di sulfaniluree o insulina • Alimentazione scarsa o digiuno • Malattie intercorrenti • Malattie croniche del fegato, rene, cardiovascolari • Alterazione del sistema di controregolazione • Riduzione/assenza dei sintomi di allarme all’ipoglicemia
Terapia del diabete tipo 2 Insulina basale
Quali sono i vantaggi della terapia di combinazione con le incretine? • Migliore controllo glicemico • Riduzione ponderale o effetto neutro sul peso • Le ipoglicemie sono 3 volte più frequenti con le terapie tradizionali • Minori necessità di auto controlli del rischio di ipoglicemia (meno costi)
SU “Tradizionali” Stimolazione continua della secrezione insulinica eccessiva secrezione insulinica Rischio di ipoglicemia Effetti cardiovascolari avversi Modesto incremento ponderale Perdita di massa β-cellulare Inibitori della DPP-4 Secrezione insulinica al bisogno (al momento del pasto) minore secrezione insulinica No ipoglicemie Effetto neutro sul sistema CV Effetto neutro sul peso corporeo Preservazione/rigenerazione della massa β-cellulare Agenti stimolanti la secrezione β-cellulare