UTILITATEA ELASTOGRAFIEI ULTRASONOGRAFICE

1. UTILITATEA ELASTOGRAFIEI ULTRASONOGRAFICE ŞI A REZONANŢEI MAGNETICE CA METODE NEINVAZIVE COMPLEMENTARE DE EVALUARE A FIBROZEI ÎN AFECŢIUNILE HEPATICE CRONICE

2. INSTITUTUL NAŢIONAL DE BOLI INFECŢIOASE "PROF. DR. MATEIBALŞ" INBI Matei Balş CO Bucureşti, Strada Dr. Grozovici, nr. 1, sector 2, cod poştal 021105, telefon (021) 318 61 00, fax (021) 318 60 90, www.mateibals.ro Director proiect:  Conf. univ. dr. Florin CĂRUNTU

3. P1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA Responsabil ştiinţific proiect:  Prof. univ. dr. Tudorel CIUREA

4. P2 SPITALUL CLINIC JUDEŢEAN DE URGENŢĂ CRAIOVA Responsabil ştiinţific proiect:  Dr. Cristina MarianaCALANGIU

5. P3 Responsabil ştiinţific proiect:  Dr. Bogdan POPA

6. ROLUL COMPARATIV AL TEHNICILOR IMAGISTICE NONINVAZIVE ÎN DIAGNOSTICUL FIBROZEI HEPATICE

7. Diagnosticul si evaluarea calitativa si cantitativa a fibrozei hepatice prin examen RM cu SPIO

8. La ora actuala, biopsia hepatica este considerata procedura de electie pentru diagnosticul bolilor hepatice cronice. Analiza histopatologica a unui fragment tisular recoltat prin punctie-biopsie poate stabili cu exactitate gradul activitatii necrotico-inflamatorii si stadiul fibrozei prin raportarea sub forma de scoruri in diferite sisteme (METAVIR si Ishak), aceasta fiind de importanta majora atat in stadializarea hepatitelor cronice si cirozei, cat si in urmarirea evolutiei si aprecierea eficacitatii tratamentului.

9. Cu toate acestea, acuratetea punctiei-biopsii hepatice este de doar 65-75%, depinzand de dimensiunile fragmentului recoltat (1-3) si fiind influentata de erorile de esantionare si de prelucrare a probei. In plus, biopsia hepatica este o metoda invaziva, necesitand spitalizare intre 6-18 ore, cu posibile complicatii de severitate variabila: complicatii amenintatoare de viata sau spitalizare prelungita in 3/1000 cazuri si chiar mortalitate de 3/10.000 cazuri (4).

10. Nu in ultimul rand, costurile acestei proceduri sunt ridicate, dupa o statistica efectuata in Franta insumand ~ 703 euro/zi pentru pacientii fara complicatii care necesita 1 zi de spitalizare si putand ajunge pana la 1500 euro in cazul producerii complicatiilor (4).

11. Datorita acuratetei scazute ca si riscurilor potentiale ale biopsiei hepatice, exista incercari de dezvoltare a unor metode imagistice care sa permita stadializarea si monitorizarea bolilor hepatice cronice intr-o maniera neinvaziva. Cuantificarea neinvaziva a fibrozei hepatice prin rezonanta magnetica a devenit in ultimul timp un domeniu de interes, stimuland cautarea unor noi metode de evaluare.

12. Majoritatea studiilor imagistice se bazeaza pe modificarile morfologice hepatice din ciroza sau evaluarea semnelor secundare de HTP. Acestea au insa valoare limitata in cazul modificarilor fibrotice incipiente sau in cuantificarea fibrozei hepatice.

13. Cele mai utilizate tehnici prin rezonanta magnetica (RM) de evaluare a modificărilor parenchimatoase difuze din hepatita cronică şi ciroză se bazeaza pe analiza cantitativa şi calitativa a caracteristicilor morfologice dupa administrarea diferitelor tipuri de agenti de contrast: extracelulari sau reticulo-endoteliali specifici.

14. Particulele superparamagnetice de oxid de fier (superparamagnetic iron oxide particles - SPIO) fac parte din clasa agentilor de contrast RM reticulo-endotelial specifici, avand un mecanism de actiune diferit de cel al agentilor de contrast extracelulari.

15. SPIO este preluat de celulele Kupffer hepatice şi acţionează prin scurtarea timpului T2 de relaxare. Consecutiv, intensitatea semnalului parenchimului hepatic scade, excepţie făcând ariile în care nu se găsesc celule Kupffer (5, 6). Ţesutul fibros apare astfel hipersemnal pe secvenţele T2 comparativ cu parenchimul înconjurător, datorita absentei celulelor Kupffer din regiunea respectiva, fiind direct vizualizat pe imaginile RM.

16. La momentul actual, evaluarea prin examen RM a fibrozei hepatice se bazeaza pe vizualizarea directa a tesutului fibrotic sub forma de zone reticulare, in banda sau difuze, cu semnal crescut la administarea contrastului reticuloendotelial specific (7) sau in fazele tardive la examenul dinamic cu contrast extracelular (8).

17. Lucidarne O. si col. (7) au aratat intr-un studiu retrospectiv ca zonele hiperintense dupa administrarea SPIO pe secventele T2 ar corespunde cu benzi macroscopice de fibroza la 61% din pacientii cu stadii avansate de fibroza, examenul RM cu SPIO avand o specificitate de 80% in detectarea zonelor de fibroza cu grad mai mare de 2.

18. Desi a furnizat rezultate promitatoare, acest studiu are 2 dezavantaje principale:  in primul rand, lotul de pacienti este format in principal de cirotici, existand putini pacienti cu stadii mai mici de fibroza (1 pacient cu F1, 1 pacient cu F2, 3 pacienti cu F3)  in al doilea rand studiul se bazeaza pe analizarea calitativa a patternului modificarilor fibrotice de la nivelul parenchimului hepatic, fara cuantificarea intensitatii semnalului RM.

19. Un alt studiu recent (9) arata ca fibroza hepatica avansata poate fi diagnosticata prin analiza calitativa si cantitativa folosind tehnica RM cu dublu-contrast, cu o sensibilitate, specificitate si acuratete mai mari de 90%. Acest studiu se bazeaza pe corelatia dintre informatiile tisular-specifice obtinute prin administrarea SPIO, cu vizualizarea benzilor de fibroza si hipercaptarea tardiva a contrastului nespecific (chelati de gadolinium) in zonele fibrotice caracterizate prin spatii extracelulare largi.

20. Studiul are cateva dezavantaje:  principala limita constand in faptul ca lotul de pacienti este format in cea mai mare parte de pacienti cu stadii avansate de fibroza (F4), nefiind posibila comparatia intre pacientii cu stadii incipiente de fibroza (F1-2) si cei fara fibroza (F0);

21.  in al doilea rand studiul este retrospectiv, iar prelevarea biopsiei hepatice considerata gold-standard nu s-a efectuat in concordanta cu distributia fibrozei la nivelul parenchimului hepatic, ceea ce ar putea duce la subestimarea modificarilor fibrotice.

22. Cu toate acestea, pana la momentul actual, nu s-a reusit inca stabilirea unei relatii cantitative între intensitatea semnalului parenchimului hepatic după administrarea SPIO şi gradul de fibroză la pacientii cu hepatita cronică şi ciroză.

23. Scopul studiului Scopul acestui studiu este de a evalua acuratetea examenului RM in caracterizarea fibrozei hepatice din hepatitele cronice si ciroza prin analiza calitativa si cantitativa a intensitatii semnalului RM, considerand standard de referinta examenul histopatologic al fragmentului tisular recoltat prin punctie-biopsie hepatica ecoghidata.

24. Principala limita a standardului de referinta (subdiagnosticarea gradului de fibroza prin erori de prelevare) va fi eliminata prin identificarea prin rezonanta magnetica a zonei care urmeaza a fi biopsiata.

25. Obiectivele studiului: Obiectivul principal:  de a evalua acuratetea examenului RM in detectarea si cuantificarea fibrozei hepatice, considerand gold-standard examenul histopatologic al unui fragment prelevat prin punctie-biopsie

26. Obiective secundare:  de a analiza rolul diferitelor secvente, precum si de a analiza parametrii de masurare a semnalului RM care se coreleaza cel mai bine cu stadiul fibrozei hepatice

27. Lotul de pacienti Lotul de studiu pana in prezent este format din 83 pacienti cu hepatita cronica si ciroza, care au efectuat examinare RM respectand acelasi protocol stabilit in etapele precedente. Pacientii inclusi in studiu au varsta medie de 49,7 ani, cu limite de varsta cuprinse intre 18 ani si 81 ani (35 femei, cu varsta medie 54 ani si 48 barbati cu varsta medie 46,6 ani).

28. Analiza imaginilor RM Analiza calitativa Doi radiologi au interpretat independent seturile de imagini, fara a cunoaste rezultatul investigatiilor anterioare si nici datele clinice ale pacientilor, in diferite sesiuni de interpretare:  in prima sesiune imaginile fara contrast,  in a doua sesiune imaginile fara si cu contrast.

29.  Diagnosticul RM al fibrozei:  orice zona cu aspect netumoral cu semnal modificat:  hipersemnal T2,  hiposemnal T1,  hipersemnal T2 dupa administrarea SPIO, cu diverse aspecte:  in banda,  liniara,  nodulara,  focala-neregulata,  difuza.

30. Criteriile calitative au fost apreciate folosind un interval de incredere de la 1 la 5: 1 – fara semne de fibroza 2 – probabil fara fibroza 3 – posibil fibroza 4 – foarte probabil fibroza 5 – sigur fibroza.

31. S-au notat urmatoarele criterii calitative: • Aspectul fibrozei: •  reticulara fina (leziuni reticulare • hipersemnal T2 < 1 mm grosime), •  reticulara groasa (leziuni reticulare • hipersemnal T2 >1 mm grosime), •  benzi de fibroza, •  arii de fibroza focala.

32. Distributia fibrozei: •  subcapsulara, •  centrala, •  segmentara (cu specificatia segmentelor hepatice afectate conform clasificarii Couinaud), •  periportala.

33. Semne morfologice indirecte de fibroza: •  retractie subcapsulara, •  atrofia segmentara, •  suprafata nodulara , •  prezenta incizurii hepatice posterioare, •  expansionarea fosei colecistului.

34. Rezultate partiale • Semne directe de fibroza au fost detectate la 61 pacienti (73,4%), constand in : •  modificari fibrotice fine reticulare la 35 pacienti, •  modifcari fibrotice reticulare groase la 7 pacienti , •  benzi de fibroza periportala la 38 pacienti, •  arii confluente de fibrza la 7 pacienti, •  prezenta de noduli fibrotici la 3 pacienti (confirmati prin urmarire imagistica).

35. La 32 pacienti nu au fost detectate semne directe de fibroza. • Distributia fibrozei a fost dupa cum urmeaza : •  distributie difuza la 30 pacienti, •  distributie subcapsulara la 17 pacienti, •  distributie segmentara la 17 pacienti, •  distributie periportala la 34 pacienti.

36. Semnele indirecte de fibroza au fost diagnosticate la 66 pacienti (84%), dupa cum urmeaza: •  retractie subcapsulara in 18 cazhuri, •  atrofie segmentara in 38 cazuri, •  suprafata nodulara in 18 cazuri, •  incizura hepatica posterioara in 58 cazuri, •  expansionarea fosei colecistului in 39 cazuri. • La 15 pacienti nu a fost detectat nici un semn indirect de fibroza hepatica.

37. Aprecierea calitativa a severitatii modificarilor fibrotice a relevat urmatoarele date : •  modificari fibrotice incipiete la 26 pacienti, •  modificari fibrotice moderate la 12 pacienti, •  modificari fibrotice severe la 21 pacienti, •  fara semne RM de fibroza hepatica la 24 pacienti.

38. Analiza cantitativa Analiza cantitativa s-a efectuat de catre cei doi investigatori, prin masurarea intensitatii semnalului la nivelul diferitelor regiuni de interes (ROI). Consecutiv, se calculeaza rapoartele semnal-zgomot (SNR) si contrast-zgomot (CNR) pe diferite seturi de imagini (sectiuni achizitionate inaintea administrarii substantei de contrast si postcontrast).

39. S-au analizat 2 seturi de imagini: cu si fara contrast cu urmarirea urmatorului protocol: a. Definirea regiunii de interes (ROI). S-a masurat intensitatea semnalului RM (SI):  in fiecare zona cu fibroza,  in zonele de parenchim fara semne RM de fibroza,

40.  in afara corpului (vor fi evitate zonele corespunzatoare liniei mediane care sunt afectate de artefacte ghosting sau de artefacte de respiratie). Regiunile de interes selectate sunt similare ca marime (suprafata) si pozitie. Zgomotul (“Noise”) este definit ca deviatia standard a intensitatii semnalului masurat in afara suprafetei corporale.

41. b. Se calculeaza urmatorii parametrii:  SNR = SI (fibroza)/N (pentru cea mai evidenta arie de fibroza) – pe setul de imagini postcontrast (T2 TSE si T2 FFE)  CNR = SI (fibroza) – SI (parenchim neafectat)/N (pentru cea mai evidenta arie de fibroza) – pe setul de imagini postcontrast (T2 TSE si T2 FFE)

42.  RE (Relative enhancement) = SI (postSPIO) – SI (preSIOP)/SI (preSPIO) – se calculeaza pentru zonele de fibroza.

43. In cazul pacientilor la care nu sunt detectate zone de fibroza (definite ca zone hipersemnal dupa administarea contrastului reticulo-endotelial specific), se va calcula pentru parenchimul hepatic aparent fara modificari fibrotice la analiza calitativa. Pentru aceste masuratori s-a analizat setul de imagini cu si fara contrast (T2 TSE si T2 FFE), iar ROI s-a selectat exact in aceeasi regiune pe imaginile precontrast si postcontrast.

44. S-a calculat parametrul RE la 40 pacienti si s-au observat:  Reducere importanta a intensitatii semnalului in secventele post-contrast T2 TSE si T2 FFE la pacientii la care nu s-au detectat zone de fibroza.  La aceasta categorie de pacienti, parametrul RE are valori de minimum 0,56 in secventele T2 TSE si minimum 0,73 in secventele T2 FFE.

45.  La pacientii la care s-au detectat zone de fibroza, reducerea intensitatii semnalului este mai putin importanta, parametrul RE avand valori de maxim 0,53 in secventele T2 TSE si maxim 0,54 in secventele T2 FFE  Reducerea intensitatii semnalului este cu atat mai mica cu cat gradul fibrozei este mai mare.

46. Având în vedere că studiul este incă în derulare iar rezultatele obţinute până în prezent sunt doar parţiale, de etapă, nu se pot cuantifica încă rezultatele.

47. Concluzii Luand in considerare rezultatele obtinute pana in momentul de fata in evaluarea modificarilor fibrotice, examinarea RM cu SPIO permite:  diagnosticul pozitiv,  precizarea aspectului,  precizarea distributiei,  aprecierea severitatii fibrozei din afectiunilehepatice cronice;

48.  evaluarea hipertensiunii portale si circulatiei colaterale porto-sistemice,  detectia precoce si urmarirea nodulilor hepatici.

49. Bibliografie 1. Cho SG, Kim MY, Kim HJ, et al. Chronic hepatitis: in vivo proton MR spectroscopic evaluation of the liver and correlation with histopathologic findings. Radiology 2001; 221:740-746. 2. Aguirre DA, Behling CA, Alpert E, Hassanein TI, Sirlin CB. Liver fibrosis: noninvasive diagnosis with double contrast material-enhanced MR imaging. Radiology 2006; 239:425-437.

50. 3. Semelka RC, Chung JJ, Hussain SM, Marcos HB, Woosley JT. Chronic hepatitis: correlation of early patchy and late linear enhancement patterns on gadolinium-enhanced MR images with histopathology initial experience. J Magn Reson Imaging 2001; 13:385-391.