Graves 病

1. Graves病

2. 定义 • 甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）指各种原因导致甲状腺激素（TH）分泌过多，引起神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。 • Graves病（GD）:弥漫性毒性甲状腺肿 属于甲状腺激素分泌增多的自身免疫性甲状腺病。

3. 甲状腺激素 • 甲状腺激素为甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine，T3）的统称。 • T3、T4均是由甲状腺滤泡上皮细胞中甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基碘化而成。

4. 甲状腺激素的生物合成 • ①碘的摄取和活化：甲状腺上皮细胞可通过胞膜上的“碘泵”主动摄取血浆中的I-，造成I-在甲状腺浓集，正常情况下甲状腺中的I-为血浆浓度的数十倍。I-在过氧化酶催化下，氧化成活性碘。 • ②酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使甲状腺上皮细胞核糖体上的甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸（MIT）或二碘酪氨酸（DIT）残基。然后再在过氧化酶催化下，一分子DIT与一分子MIT缩合成一分子T3，两分子DIT缩合成一分子T4。含T3、T4的甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔中贮存。

5. 下丘脑-垂体-甲状腺轴 • 甲状腺激素的合成和分泌主要受前述下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节。血液中游离T3、T4水平的波动，负反馈地引起下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）及垂体促甲状腺激素（TSH）的增多或减少。 • TRH主要作用为促进腺垂体合成和释放TSH，亦有弱的促生长激素和催乳素释放作用。TSH刺激甲状腺细胞增生和甲状腺球蛋白合成，并对甲状腺激素合成中从碘摄取到T4、T3释放的各过程均有促进作用。 • 在上述调节过程中，血液游离T3、T4水平对腺垂体TSH释放的负反馈调控最重要。

6. 甲状腺激素的生理功能 • 三大营养物质代谢 提高大多数组织的耗氧量，促进能量代谢，增加产热和提高基础代谢率。 • 骨骼、神经系统发育及正常功能维持 增强未成年者的长骨骨骺增殖造骨，促进机体生长发育。甲状腺激素在胎儿期和新生儿期最为重要。对成人则可维持中枢神经系统的正常兴奋性。 • 其他作用甲状腺激素可产生类似肾上腺素β受体激动样心血管作用，加快心率，提高心肌收缩力，增加心肌氧耗，扩张外周血管。

7. 甲亢的病因 甲状腺性甲亢 垂体性甲亢 伴瘤综合征（分泌TSH或TSH类似物） 医源性甲亢 卵巢甲状腺肿伴甲亢 暂时性甲亢 • 亚急性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）、产后甲状腺炎 • 慢性淋巴细胞性甲状腺炎

8. 甲状腺性甲亢 • 弥漫性毒性甲状腺肿（GD） • 桥本甲亢 • 多结节毒性甲状腺肿 • 毒性甲状腺腺瘤 • 自主高功能甲状腺结节 • 多发性自身免疫性内分泌腺病综合征伴甲亢 • 滤泡状甲状腺癌伴甲亢 • 碘甲亢

9. Graves病 • Graves病，简称GD，弥漫性毒性甲状腺肿，属于自身免疫性甲状腺病 • 临床表现 • 高代谢症状 • 弥漫性甲状腺肿 • 眼征 • 胫前粘液性水肿 • 少数为甲状腺功能正常的眼病（EGO）

10. GD发病率 • GD是甲状腺功能症的最常见病因,约占甲亢的85% • 高发年龄:20-40岁 • 女性显著高发 4~6:1

11. GD的危险因素 • 遗传倾向 部分GD有家族史 • 感染因素 细菌感染（肠耶森杆菌中的TSH受体样物质增加GD发病的危险） • 精神因素

12. GD的病因-自身免疫 • GD的突出特征－血清中存在与甲状腺组织反应的自身抗体 • TSH受体抗体－TRAb，以TSH受体为自身抗原，在80%-95%的初发GD患者中阳性 • TRAb可分为刺激性抗体（TSAb）、刺激阻断性抗体（TSBAb）、甲状腺生长免疫球蛋白

13. TSH受体抗体（TRAb） • 刺激性抗体TSAb与TSH受体结合，产生类似TSH的生物效应，TSH被激活，甲状腺功能被兴奋，引起甲亢、甲状腺肿。 • 刺激阻断性抗体TSBAb与TSH受体结合后则阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素的产生。 • GD患者甲状腺功能的状态取决于何种抗体占优势，临床上GD患者出现自发性甲状腺功能减退与血清TSBAb的出现有关。

14. 甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）与甲状腺受体结合，其生物效应与TSAb不同，它仅刺激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能亢进。甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）与甲状腺受体结合，其生物效应与TSAb不同，它仅刺激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能亢进。

15. 甲状腺自身抗体 • 是否将TRAb列为常规检查项目前仍无定论 • 通常经过仔细的鉴别诊断，依靠临床和甲状腺功能检查多数情况下可以诊断GD • 在两种情况下进行TRAb检查较有意义 • 孕妇血中TRAb浓度较高，则新生儿有发生甲亢的危险 • 长期接受药物治疗者在停止治疗后仍有高水平TRAb，预示甲亢有复发的危险

16. 其它针对甲状腺的自身抗体 • 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）在GD患者中的阳性率约为50% 和90%。 • 是否可以用TPOAb来诊断GD尚无定论，但是当它们阳性时可以为GD的诊断提供参考。 • 临床观察发现存在高滴度TPOAb和TgAb的患者在治疗中易于发生甲状腺功能减退。

17. GD的病因-细胞免疫 • 甲状腺和眼球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，说明GD的发病还有细胞免疫参与。 • 淋巴细胞通过细胞间粘附分子，介导淋巴细胞与甲状腺细胞互相粘附，引起GD患者的甲状腺细胞增殖，导致甲状腺肿。 • 甲状腺相关性眼病（TAO）:甲状腺和眼球后组织存在共同抗原，交叉免疫、细胞因子、成纤维活性增强

18. 病理 • 甲状腺不同程度的弥漫性肿大，甲状腺滤泡上皮增生,滤泡腔内胶质减少或消失，滤泡间淋巴细胞浸润(T细胞为主) • 浸润性突眼者眶后:脂肪细胞浸润,纤维组织增生,淋巴细胞、浆细胞浸润,透明质酸增多 • 胫前粘液性水肿:局部可见粘蛋白透明质酸沉积

19. 常见临床表现 • 甲状腺毒症 高代谢综合征 精神神经系统 心血管系统 消化系统 肌肉骨骼系统 血液和造血系统 生殖系统 皮肤及肢端表现 • 甲状腺肿 • 眼征

20. 高代谢综合征 • 甲状腺激素分泌增多导致交感神经兴奋性增高，新陈代谢加速。 • 表现为：疲乏无力、皮肤潮湿、怕热多汗、多食善饥、体重下降。

21. 精神神经系统 多言好动，紧张焦虑，焦躁易怒，失眠不安，思 想不集中，记忆力减退，手和眼睑震颤。 • 消化系统 常有食欲亢进,多食消瘦。老年甲亢病人可有食 欲减退、厌食。由于胃肠蠕动快,消化吸收不良 而排便次数增多,大便一般呈糊状,含较多不消化 食物,少数有脂肪泻。病情重者,可有及肝功能损害,偶有黄疸。

22. 心血管系统 • 心悸气短，心动过速，第一心音亢进，收缩压升高、舒张压降低，脉压增大。 • 合并甲亢性心脏病时，出现心律失常，心脏增大和心力衰竭。

23. 肌肉骨骼系统 甲亢性周期性瘫痪（TPP,诱因包括剧烈运动、高碳水化合物饮食、注射胰岛素等），病变主要累及下肢，有低钾血症，病程呈自限性，甲亢控制后可自愈。 少数患者发生甲亢性肌病、重症肌无力。 • 血液和造血系统 周围血白细胞总数减少，淋巴细胞比例增加，单核细胞增加，可伴发血小板减少性紫癜。

24. 生殖系统系统 女性月经减少或闭经。男性阳痿 • 皮肤及肢端表现 胫前粘液性水肿，大多为对称性，早期皮肤增厚、变粗；后期皮肤粗厚，如树皮样，皮损融合，有深沟，下肢粗大似象皮腿。

25. 甲状腺肿 多呈弥漫性、对称性肿大,肿大程度与甲亢轻重 无明显关系,随吞咽动作上下移动;质软、久病者 较韧;左右叶上下极可有震颤或血管杂音,为诊断 本病的重要体征。极少数甲状腺位于胸骨后纵隔 内,需用同位素或X线检查确定。

26. 眼征 • 非浸润性突眼：与甲状腺毒征所致的交感神经兴奋性增高有关，轻度突眼(<18mm)、stellwag征、von Graefe征、Joffroy征、Mobius征 • 浸润性突眼：眼球显著突出，突眼度>22mm，少数患者单侧突眼，自诉异物感、、胀痛、畏光、流泪、复视、视力下降。 查体：眼睑肿胀、结膜充血水肿、眼球活动受限、重者眼球固定，眼睑闭合不全、角膜溃疡、全眼炎、失明。

30. 特殊临床表现 一、甲亢危象 二、甲亢性心脏病 三、淡漠型甲亢 四、妊娠期甲亢 五、T3型甲亢 六、亚临床甲亢 七、Grave’s眼病

31. 甲亢危象 • 主要诱因：精神刺激、感染、甲状腺手术前准备不充分 • 原有症状加重，伴中等发热、体重锐减、恶性、呕吐 • 发热可达40°C或更高，心率常在160次/分以上，大汗、腹痛腹泻、甚而谵妄、昏迷 • 死亡原因：高热虚脱、心力衰竭、肺水肿、严重水电解质紊乱

32. 甲亢性心脏病 本病约占甲亢病中10 %-22 %,随年龄增长而增加 ，多见于男性、结节性甲状腺肿伴甲亢患者。较 重病例可有心脏增大、心律失常或心力衰竭。排 除冠心病等器质性心脏病,并在甲亢控制后,心律 失常、心脏增大乃至心绞痛等均得以恢复者则可 诊断为本病。

33. 淡漠型甲亢 见于老年。起病隐袭,症状不典型,眼征、甲状 腺肿及高代谢症群均不明显。主要表现为神志淡 漠、乏力、嗜睡、反应迟钝、明显消瘦,全身症 状重，恶病质，有腹泻、厌食等消化系症状,有 时仅表现为原因不明的阵发性或持续性房颤，长 期甲亢未能得到及时诊断与治疗而易发生危象。

34. Grave’s眼病 甲状腺功能正常的Grave’s眼病（EGO），少见， 约占5%以下。以单侧或双侧突眼为主,无甲亢的 临床表现,也不伴胫前粘液性水肿。这种病例也 可能在突眼发生数月或数年后出现甲亢表现。其 中大多数病人通过深入检查,常可发现其甲状腺 功能有紊乱的证据。

35. T3型甲亢 可见于弥漫性、结节性或混合性甲状腺肿患者的 早期、治疗中或治后复发期。临床表现与寻常型 相同,但一般较轻。特征为血清总T3与游离T3增高 ,而总T4、FT4均正常甚而偏低,TSH水平减低， 甲状腺摄131I率增加。发病原因可能因缺碘时发 生甲亢,或在病程发展中T3升高较多、较快,而治 程中则T4下降较多、较快所致。

36. 亚临床甲亢 • 为一种暂时性临床现象，血清FT4和FT3在正常范围，血清TSH低于正常或检测不到，没有明确甲状腺疾病史。 TSH<0.1mU/L的亚甲亢患者，发展为临床甲亢的比例较大 • 病因 • 外源性（甲减患者激素替代治疗过量，甲状腺癌术后激素抑制治疗过量） • 内源性（GD早期、各种甲状腺炎恢复期） • 排除下丘脑、垂体疾病所致的TSH降低，方可诊断为本并病

37. GD的诊断 有高代谢症状、甲状腺肿等临床表现者，常规进行TSH、FT4和FT3检查。 • 如果血中TSH水平降低或者测不到，伴有FT3和/或FT4升高，可诊断为甲状腺毒症。 • 当发现FT3、FT4升高，而TSH正常或升高时，应注意垂体TSH腺瘤或甲状腺激素不敏感综合症的可能。

38. 寻找病因 • 诊断确立后，应结合甲状腺自身抗体、甲状腺摄131I率、甲状腺超声、核素扫描等分析引起甲亢的病因 • 自身抗体阳性、甲状腺弥漫性肿大、突眼等提示GD • 核素扫描有孤立的热结节提示自主高功能腺瘤 • 亚急性甲状腺炎多有发热、颈部疼痛等病史 • 无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎或亚急性甲状腺炎时，均会因甲状腺组织破坏而出现短暂的甲亢和甲状腺肿大，持续一般不超过2个月，此时甲亢产生的原因为甲状腺激素漏出，131I检查对鉴别诊断有特殊意义，可发现摄131I率降低，即出现激素与摄131I率分离现象 • 摄入过量碘，尤其是胺碘酮导致的甲亢时，甲状腺摄131I率亦降低

39. GD的诊断标准 • 血清甲状腺激素水平升高，TSH水平降低 • 甲状腺呈弥漫性肿大，少数无肿大 • 血清TRAb阳性和TSAb阳性 • 可伴有其他甲状腺自身抗体如TPOAb、TgAb阳性 • 突眼：浸润性、非浸润性 • 胫前粘液性水肿 具备前两项者诊断成立，其他4项进一步支持诊断确立。

40. 鉴别诊断 • 与其他甲状腺毒症的鉴别： 多种原因甲状腺炎导致的甲状腺激素漏出 • 与非甲亢疾病的鉴别 单纯性甲状腺肿 神经官能症 更年期综合症 单侧突眼 抑郁症 糖尿病 心血管疾病 消化系统疾病 其他

41. 甲状腺核素显像 甲状腺有浓集碘和锝的功能，让病人服用放射性的碘或 锝，借助核素显像检测探头，在体外获得放射性示踪剂 在甲状腺内摄取的分布图，形象地显示了甲状腺各部位 组织的摄取碘或锝的功能。 根据甲状腺显像的放射性分布，可以辨别出甲状腺结节 是“热结节-结节处显像高于周围显像”、“冷结节-结节处 显像低于周围显像”。“温结节-结节显像与周围相同”。 临床上也根据甲状腺显像的大小来计算甲状腺的重量， 再结合甲状腺吸碘率的大小，根据公式计算出应给的131 碘剂量，对甲亢病人给予同位素治疗。

42. 正常甲状腺静态显像

43. 甲状腺摄锝功能增强

44. 甲状腺摄锝功能低下

45. 仅热结节显像，周围甲状腺组织不显影。TSH兴奋实验，周围仍无显影的甲状腺组织，要考虑先天性一叶甲状腺缺如或一叶切除；TSH兴奋实验，周围的甲状腺组织显影，则考虑热结节为功能自主性甲状腺腺瘤仅热结节显像，周围甲状腺组织不显影。TSH兴奋实验，周围仍无显影的甲状腺组织，要考虑先天性一叶甲状腺缺如或一叶切除；TSH兴奋实验，周围的甲状腺组织显影，则考虑热结节为功能自主性甲状腺腺瘤

46. GD的治疗 • 药物治疗 抑制甲状腺合成甲状腺激素 • 放射性碘131Ｉ治疗 131Ｉ释放ß射线破坏滤泡上皮而减少甲状腺激素的产生和分泌 • 外科手术治疗 破坏甲状腺组织减少甲状腺激素的产生 在甲亢的病因诊断尚未确立之前，抗甲状腺药物治疗应慎重，如需继续进行其他特殊检查，可先给予患者β-受体阻滞剂治疗，以缓解症状。

47. 抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD治疗是甲亢的基础治疗 • 单纯ATD治疗的患者中，只有30%-40%在甲亢控制后10年后，仍保持甲状腺功能正常 • 复发率高达50%-60%，多次复发后药物治疗很少能达到完全缓解的效果，此时应根据患者病情改用手术或者RAI治疗

48. ATD的种类 • 目前临床应用的主要药物包括： 硫脲类 丙基硫氧嘧啶（PTU） 咪唑类 甲巯咪唑（MMI，他巴唑） 卡比马唑（CMZ，甲亢平）

49. ATD的作用机制 • 作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联 • PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少 • 可抑制甲状腺内细胞因子的产生，这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响 • 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解 • 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长

50. ATD的服药方法和药物选择 • 他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，所以可以采用单次顿服（30-45mg/日）的给药方法，与大剂量PTU（300-450mg/日) 分2-3次口服的疗效相当 • 许多研究发现他巴唑效果优于PTU，因其起效快、严重不良反应发生较少、患者的依从性更好。 • PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗，而轻、中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑。