Antimicrobianos Inalatórios e em Infusão Contínua na PAVM

1. Antimicrobianos Inalatórios e em Infusão Contínua na PAVM Jorge Salluh Seção de Cuidados Intensivos Instituto Nacional de Câncer Rio de Janeiro BRICNet – Brazilian Research in Intensive Care Network

2. Declaração de Conflitos de Interesse: • Nenhum a declarar

3. Objetivos Expor o racional para uso de ATBs inalados e em infusão contínua em PAVM Discutir as evidências atuais Formular recomendações de uso

4. Cenário Atual Evolução dos cuidados intensivos com aumento da população susceptível a PAVM Emergência de Patógenos Multiresistentes Elevação de infecções por patógenos de elevada virulência Muscedere et al, J Crit Care. 2008 Mar;23(1):138-47

5. Evolução dos cuidados intensivos com aumento da população susceptível a PAVM Pneumonias representam de 40-64% das infecções em UTI Vincent et al, JAMA. 2009;302(21):2323-2329

6. Cenário Atual Evolução dos cuidados intensivos com aumento da população susceptível a PAVM Emergência de Patógenos Multiresistentes Elevação de infecções por patógenos de elevada virulência Muscedere et al, J Crit Care. 2008 Mar;23(1):138-47

7. Emergência de Patógenos Multiresistentes MRSA = 11%, P.aeruginosa=26%, Acineto=14%, ESBL=3% MR> 54% Vincent et al, JAMA. 2009;302(21):2323-2329

8. Cenário Atual Evolução dos cuidados intensivos com aumento da população susceptível a PAVM Emergência de Patógenos Multiresistentes Elevação de infecções por patógenos de elevada virulência S.Aureus P. Aeruginosa Acinetobacter Muscedere et al, J Crit Care. 2008 Mar;23(1):138-47

10. Soluções Convencionais para o Problema São Insificientes !

11. Soluções Convencionais Desenvolvimento de novos antimicrobianos (não há previsão) Uso de antigos antmicrobianos (menos eficazes!) Tratamentos mais longos (induzem mais resistência) Muscedere et al, J Crit Care. 2008 Mar;23(1):138-47

12. Antibióticos Inalados: Racional para Uso Histórico de sucesso em situação ambulatorial (Fibrose Cistica) Baixa toxicidade Elevada concentração intra-pulmonar Distribuição homogênea no parenquima pulmonar que não depende do fluxo sanguíneo Permite resgate de drogas que estavam “abandonadas” (com segurança e eficácia)

13. Evidências para Uso

14. Prevenção de PAVM

16. Tratamento de Infecções Respiratórias Graves

17. Tratamento de Infecções Respiratórias em UTI

22. Limitações • Dose que chega a árvore bronquica é variável (depende de NBZ, Ventilador, Tamanho de particula, etc…) • Caracterização de penetração tecidual é insuficiente (ex-garantias para sucesso em infecções invasivas?- pH, necrose etc…) • Efeitos colaterais (possbilidade de absorção sistêmica, toxicidade direta, broncoesoasmo, resistência)

23. Recomendações para ATBs Inalados • Evidência fraca para prevenção de PAV • Eficácia não está inequivocamente estabelecida – reservar para casos menos graves (VATs) ou para casos refratários como terapia adjuvante • Resultados de Colistina são encorajadores em PAV por P.aeruginosa e Acinetobacter tanto para uso isolado como para uso adjuvante

24. Infusão contínua ou Prolongada de ATBs em PAV Racional

27. Drogas Tempo dependentes = Mantenha Sempre Acima do MIC ! Quais ? Penicilinas/Cefalosporinas/Carbapenens?Vanco/Linezolida Por que ? Uso de doses semelhantes ou reduzidas (custo/toxicidade) ; Maior estabilidade de concentração plasmática e tecidual. Evita subdoses e indução de resistência/Otimiza erradicação de patógenos. Como ? Infusões de soluções em 8 a 12h (estabilidade), via exclusiva de infusão (preferencialmente)

28. Evidências…..

29. Estudo prospectivo comparativo 40 pacientes com PAVM documentada microbiologicamente Randomizados a receber 13,5 ou 18g de Pip/Tazo IV continuo Mensuradas concentrações plasmáticas e alveolares Crit Care Med 2008; 36:1500–1506

30. Os resultados mostram grande variabilidade nas concentrações da droga 40–50% de penetração alveolar para Pip e 65–85% para tazobactam A conc. alvo de Piperacilina é > 35–40 mg/L para atingir concentrações alveolares acima do breakpoint de susceptibilidade de Gram-negativos (16 mg/L) Em pacientes com Fx renal normal, 18g/dia atingem essa meta ao passo que 13,5g é suficiente para aqueles com disfunção renal moderada/grave. Crit Care Med 2008; 36:1500–1506

31. 59 artigos identificados 14 RCTs 846 pacientes Crit Care Med 2009; 37:2071–2078

32. Taxas de cura clínica Crit Care Med 2009; 37:2071–2078

33. Mortalidade Crit Care Med 2009; 37:2071–2078

34. Conclusão : Dados provenientes de estudos limitados não indicam superioridade da infusão contínua Limitações: Populações heterogêneas ICs amplos podem indicar presença de beneficio clínico não detectável nos estudos atuais (“underpowered”) Protocolos distintos em grupos controles com doses variáveis Grande discordância entre estudos observacionais e RC Não há estudos farmacoeconômicos disponíveis Crit Care Med 2009; 37:2071–2078

35. Recomendações para Infusão Contínua de ATBs • Evidência fraca para implementação ampla • É eficaz (não inferior a bolus) e pode ter benefícios microbiológicos (não clínicos) • Resultados preliminares são encorajadores em PAV por P.aeruginosa e Acinetobacter e em alguns casos de infecções refratárias por Gram positivos