Campagna Educazionale Nazionale ANMCO 2014 METEORITI SFIDARE L’ICTUS NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

1. Campagna Educazionale Nazionale ANMCO 2014 METEORITI SFIDARE L’ICTUS NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE IL FOLLOW-UP CLINICO

2. INR-PT nello studio ARISTOTLE

3. Italian Survey of Atrial Fibrillation Management [ISAF] Study OAC I A Zoni Berisso, Grimaldi, et al. Am J Cardiol 2013

4. NAO: il sogno che si avvera • Biodisponibilità poco variabile e prevedibile • Non interazione con alimenti • Rara e prevedibile interazione con i farmaci • Nessun azione su aggregazione piastrinica • Farmaci efficaci, sicuri e senza necessità di prelievi per stabilire la dose!!!

5. NAO: criticità • Regolare assunzione del farmaco • Interazione con altri farmaci • Periodica verifica della funzione renale ed epatica • Precoce rilevamento di sanguinamenti asintomatici • Farmacovigilanza

6. Regolare assunzione del farmaco Controllo periodico dell’assetto coagulativo con Warfarin aumenta l’aderenza alla terapia Nei trials l’aderenza alla terapia è garantita dagli sperimentatori Motivare il paziente ed i familiari soprattutto di pazienti anziani Nel mondo reale è necessario individuare strategie atte a controllare la puntuale assunzione dei farmaci

7. Dispenser elettronico e cardiofrequenzimetro: 18 euro Dispenser per pillole: 3,90 euro Ricorda pillole Alicia …….. 23,99 euro

8. Medico di medicina generale Valutare l’aderenza alla terapia vs l’inerzia Valutare l’interazione con altri farmaci

9. Follow-up for NOACs - La terapia con NAO richiede vigilanza - Sarebbe preferibile una periodicità trimestrale delle visite. Prima visita consigliata dopo un mese - Il compito può essere affidato ai medici di medicina generale, con esperienza in materia, o al cardiologo. - Ambulatori coordinati da infermieri potrebbero essere particolarmente utili a riguardo 2013 EHRA PRACTICAL GUIDE for NOACs, Europace (2013) 15, 625–651

10. Cosa verificare nel follow-up - Aderenza alla terapia - Tromboembolie - Emorragie - Complicanze di altra natura - Farmaci di nuova assunzione - Richiesta di esami ematici In caso di problemi contattare il primo prescrittore! 2013 EHRA PRACTICAL GUIDE for NOACs, Europace (2013) 15, 625–651

11. Discontinuazionedellaterapia RELY1 ROCKET-AF2 ARISTOTLE3 AVERROES4 P=0.03 P=N.R. P=0.001 Dabigatran vs. WarfarinP<0.001 27.5% 30 30 30 30 25.3% 23.7% 25 25 25 25 22.2% 21.2% 20.5% 20.7% 20 20 20 20 17.9% 16.6% 15 15 15 15 Discontinuation rate (%) 10 10 10 10 5 5 5 5 0 0 0 0 Warfarin Dabi 110 Dabi 150 Riva Warfarin Apix Warfarin Apix ASA 1. Connolly S et al. N Engl J Med (10.1056/NEJMoa0905561) 30 Aug 20092. Patel M et al. N Engl J Med (10.1056/NEJMoa1009638) 10 Aug 20113. Granger C et al. N Engl J Med (10.1056/NEJMoa1107039) 28 Aug 2011 4. Connolly S et al. N Engl J Med (10.1056/NEJMoa1007432) 10 Feb 2011

12. Esami ematici PERIODICITÀ Annuale Emoglobina, funzione renale ed epatica Semestrale Funzione renale se ClCr tra 30 e 60 ml/min Terapia con Dabigatran ed età > 75 anni Trimestrale Funzione renale se ClCr 15-30 ml/min Immediati se intercorre il rischio di un peggioramento della funzione renale o epatica 2013 EHRA PRACTICAL GUIDE for NOACs, Europace (2013) 15, 625–651

13. Risk of drug-induced liver injury with the new oral anticoagulants: systematic review and meta-analysis Meta-analisi29 trials; 152116 pz; follow-up medio 16 mesi Danno epatico: Aumento di tre volte delle transaminasi Aumento di due volte della bilirubina NAO Vs placebo, warfarin, EBPM RR 0,9; 95% intervallo di confidenza 0,72-1,13 Vs eparina a basso peso molecolare RR 0,71; 95% intervallo di confidenza 0,59-0,85 Caldeira, Heart 2014

14. È necessario testare l’assetto emocoagulativo durante terapia con I NAO - Verifica della compliance - Eventi avversi trombotici o emorragici - Chirurgia maggiore - In caso di sospetto sovra o sottodosaggio - Insufficienza renale o epatica - Peso corporeo inferiore a 50 o superiore a 120 Kg - Sospetta interazione con altri farmaci Tripodi, Clinical Chemistry 2013

15. Interazioni farmacologiche dei NAO Associazioni controindicate Inibitori del Xa: antifungini* (ketoconazolo,…), antivirali* (ritonavir,…). Dabigatran: dronedarone fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital (ind. P-gp) Adeguamento della dose Dabigatran:  se amiodarone, verapamil, chinidina, claritromicina (inibitori P-gp) De Caterina, JACC 2012

16. Nuovi anticoagulanti orali ed interazioni Adv Ther 2012

17. Inibitori Xa ed Interazioni con altri farmaci • inibitore CYP3A forte/inibitore P-gp forte • ketoconazolo (itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), ritonavir • aumento conc. plasm.: ~2.5 volte  clinicamente rilevante • fluconazolo ha minori effetti, somministrare con cautela • inibitore CYP3A4 debole-moderato/inibitore P-gp debole-moderato • eritromicina • aumento conc. plasm.: ~1.3 volte  clinic. non rilevante • inibitore CYP3A forte/inibitore P-gp debole-moderato • claritromicina • aumento concc. plasm.: ~1.5 volte  clinic. non rilevante • induttore di CYP3A4 potente • rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico • riduzione conc. plasm.: somministrare con cautela

18. NAO e glicoproteina P Biodisponibilità Glicoproteina P NAO NAO Assorbimento NAO Circolo ematico Parete intestinale Lume intestinale

21. Registro Mini-sentinel FDA Dabigatran Warfarin

22. Danish Registry of Mecinal Product Statistics Confronto Dabigatran Vs. Warfarin

23. CONCLUSIONI Il follow up clinico è di cruciale importanza per - valutare l’aderenza alla terapia - adeguamenti terapeutici - farmacovigilanza La revisione dei dati suggerisce che il gap tra i trials ed il mondo reale sia maggiore per il Warfarin rispetto ai NAO. Pertanto, in termini di efficacia e sicurezza, il beneficio reale dei NAO sul Warfarin potrebbe essere maggiore di quello riportato dai trials.