Лекция № 2

1. Лекция № 2 Тема: Фармацевтические факторы: химический и физическое состояние лекарственных веществ, вспомогательные вещества.

2. План Влияние фармацевтических факторов на терапевтическое действие лекарственных препаратов. Классификация факторов. Физическое состояние лекарственных веществ. Простая химическая модификация - соли, кислоты, эфиры, луга. Вспомогательные вещества и их природа. Взаимодействие вспомогательных и лекарственных веществ, принципы подбора вспомогательных веществ.

3. Все фармацевтические факторы, которые влияют на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп: • – физическое состояние лекарственного вещества; • – простая химическая модификация лекарственного вещества; • – вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество); • – лекарственная форма и пути её введения в организм; • – технологический процесс.

4. Гомогенные - однофазные ионно или молекулярно-дисперни системы (размеры частиц для низкомолекулярных до 1 нм., А для ВМС от 1 до 100 нм). Гетерогенные - двухфазные грубодисперсные системы с размером частиц от 100 до 1000 нм и более.

5. Физическое состояние лекарственного вещества Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают  • Степеньизмельченияилидисперсность (Величина ч Асток) лекарственных речовин; • Полиморфизмлекарственныхвеществ; • Агрегатныйсостояние (Аморфность, кристалличность, форма и характер к ристалив) р Н, растворимость, оптическая а Активность, электропроводность, температура плавлення. • Физико- химическиесвойства(РН, растворимость, оптическая а Активность,электропроводность, температура плавлення). • Поверхностныесвойствалекарственнойвещества (Поверхностный натяг, фильнисть т ощо). • Степеньчистоты (Вид и к оличество с абруднень, в т ом ч ислинаявнисть м икроорганизмив, а лергена, что з в 'я зываютречовины и и р.).

6. Измельчение лекарственных веществ - это наиболее простая, но в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполненная фармацевтом (провизором) при приготовлении различных лекарственных форм. Дисперсность лекарственного вещества влияет не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования.Особенно важным является то, что от размера частиц зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови, при любых способах его назначения в различных видах лекарственных форм.

7. Например •  В таблетках растворенных в желудка, величина частиц значительнопревосходит размер частиц порошка, вследствие чего и концентрациядействующей вещества после приема таблетки ниже, чем после приемапорошка. Размер частиц лекарственных средств в микстурах - суспензиях, эмульсиях и линиментах является одной из главных характеристик этих лекарственных форм.

8.          Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые было доказано для сульфаниламидных и, затем, стероидных препаратов, а также производных фурана, салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для спазмолитиков, мочегонных, противотуберкулезных, противодиабетических и кардиотонических средств. Так, например, установлено, что при использовании микронизированногосульфадиазина, максимальная концентрация в крови людей достигается на два часа раньше, чем при назначении его в виде порошка обычного степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови обнаруживаются на 40% выше, а общее количество вещества, всосавшейся на 20% больше. Препарат кальциферол способен всасываться и выполнять лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм. . При уменьшении долей гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярный степень дисперсности гризеофульвина в поливинилпоролидони, удалось увеличить биологическую активность этого антибиотика в 7-11 раз даже по сравнению с микронизированный форме лекарственного вещества. Поэтому промышленность выпускает таблетки микронизированногогризеофульвина, дигоксина..

9. Однако, выбор степени измельчения лекарственного вещества должна быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка. Потому как в ряде случаев резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества может вызвать инактивацию вещества, быстрое выведение его из организма или может проявляться нежелательна (токсическое) действие на организм, а также снижение стабильности препарата. В частности, с резким увеличением степени дисперсности эритромицина снижается его противомикробное активность при пероральном приеме. Это объясняется усилением процессов гидролитической деструкции или снижением его стабильности в присутствии пищеварительных соков, а также увеличением поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями.

10. Полиморфизм (от гр. слов «poli» - много, «morphe» - форма) - это свойство химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или форме, физическими, а иногда и химическими свойствами.  • Как   известно, полиморфные   модификации   образуют   много   химических   и, в   том   числе, лекарственные   вещества. С   времени   открытие   полиморфизма   углерода   Дэви (1809) (графит, уголь   и   алмаз) подробно   изучены   переходы   одних   полиморфных   модификаций   в  другие. При   этом   подчеркивается, что   химическийсоставостаетсянеизменным , что ипринимается в основном по оценку качества. Обзор работ с исследования полиморфизма влекарственных веществах приведен в работах Тенцовои, Халеблейна, Буше, Халабала.

11. a: алмаз b: графит c: лонсдейліт d: фулерен - букибол C60 e: фулерен C540 f: фулерен C70 g: аморфний вуглець h: вуглецева нанотрубка

12. Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в редких, и в мягких лекарственных формах. Это наблюдается: при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения. Явление полиморфизма среди лекарственных веществ особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций не существует специальных названий и их обозначают буквами а, в или цифрами I, II, III и т. д.

13. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ имеют исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Полиморфные модификации той же вещества характеризуются различнымиконстантами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность. При этом особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.

14. Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности. • С помощью солюбилизации. Солюбилизация определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ соединений нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе. В отечественной литературе этот процесс еще называется коллоидной или сопряженной растворимостью. • С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.). • С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, которые содержат электродонорные заместители - полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натриябензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.

15. Путем образования солей и комплексов: • труднорастворимые вещества: основания, кислая форма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом можно перевести в растворимые соединения фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол и др. вещества; • получение водных растворов иода с помощью легкорастворимых комплексов иода с иодидами щелочных металлов; • для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении «лекарственное вещество–вспомогательное вещество» в сложных физико-химических системах, какими есть лекарственные препараты. • Синтетический путь – введение в структуру молекулы гидрофильных групп: ОН, -СООН, СН2-СООН, -О3Н, -СН2О3Н. Пример: унитиол.

16. На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Несмотря на то, что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эквивалентны.

17. Безводные лекарственные вещества или кристаллогидратыимеют различную растворимость , что приводит к изменению их фармакологического действия. Например, скорее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, теофиллина, по сравнению с их кристаллогидратами, а значит и быстрее всасываются.

18. Простая химическая модификация • Простая химическая модификация лекарственных средств понимают, когда одна и та вещество может быть использована как лекарственное средство в различных химических соединениях (соль, основа, кислота, эфир, комплексное соединение и др..), в которых вполне сохраняется ответственная по фармакологический эффект часть молекулы вещества.

19. Например: новокаин - основа и соль новокаина гидрохлорид кодеин - основа и кодеина фосфат - соль; кофеин - основа и кофеин-бензоат натрия - соль, диклофенак натрия - калия, ацетилсалициловая кислот - ацетилсалицилат лизина. Диклофенак натрия Диклофенак калия

20. Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалицилат лизина

21. Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом, аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т.д.) чаще имеют место в заводском производстве. . Биофармация уделяет изучению фактора простой химической модификации самое серьезное внимание, так как учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность врачебного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их препаратов. . На основании биофармацевтических исследований доказано - произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто технологических или экономических соображений, недопустима.

22. Вспомогательные вещества •  Вспомогательные вещества бывают естественного, синтетического иполусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять разные и т.. •  К таких веществ относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спиртмука, полиэтиленоксид, различные производные целлюлозы и др.

23. На основании биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества - это не индифферентны масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сообщений (комплексоутворювання и адсорбции, молекулярных реакций и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения. Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть разный .

24. Нельзя поставить четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарственной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а именно с индивидуальной субстанцией.Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усиление, изменении лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.  В доступной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитолу.Твин-80 усиливает адсорбцию витаминов А, Д, Е.

25.   Таким образом, согласно биофармацевтических и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечить всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только потом к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарств. Иными словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др.. .  Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и др..), Где предполагается их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические характеристики, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомогательных веществ и стремительный рост их ассортимента обязывает специалиста отказаться от попыток превращения любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.

26. Спасибо за внимание!