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EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI

EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI. Congresso Nazionale della SINPIA Catania 14-17 ottobre 2002. Emiplegia Alternante Sede delle Lesioni. Dalla clinica Oftalmoplegia, deviazione tonica dello sguardo e del capo  ponte mesencefalo

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EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI

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  1. EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI Congresso Nazionale della SINPIA Catania 14-17 ottobre 2002

  2. Emiplegia AlternanteSede delle Lesioni Dalla clinica • Oftalmoplegia, deviazione tonica dello sguardo e del capo ponte mesencefalo • Stretti rapporti col sonno, turbe neurovegetative, anomalie lente all’EEG ipotalamo, tronco encefalo • atassia, ipotonia, nistagmo cervelletto • distonie, coreo/atetosi gangli della base U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  3. Emiplegia AlternanteIndagini Neuroradiologiche MRI, TAC e angiografia: normali A case of alternating hemiplegia of childhood with cerebellar atrophy.Saito Y, Sakuragawa N, Sasaki M, Sugai K, Hashimoto T Pediatr Neurol 1998 Jul;19(1):65-8 U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  4. Emiplegia AlternanteStudi Neuropatologici Assenza diatrofia corticale, patologie demielinizzanti, patologia vascolare Segni aspecifici diastrogliosi (talami) e “neuronal loss” + astrogliosi (neocorteccia dell’ippocampo e nucleo dentato del cervelletto) (Becker LE, 1995 ) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  5. Emiplegia AlternanteIndagini di laboratorio • Studi ematologici di routine: nn • AA liquor siero ed urine: nn • Ammoniemia: nn • Acidi organici urinari: nn • Biopterine liquor ed urine: nn • HVA, 5HIAA e HMPG liquor: nn U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  6. Emiplegia AlternanteIndagini Neurofisiologiche EEG(Imai et al., 1990; Dalla Bernardina et al.,1995) no pattern specifici intercritici o critici (nessun cambiamento, rallentamento diffuso o lateralizzato, mai di tipo epilettico se non in caso di crisi epilettiche) Potenziali Evocati VEP, SEP, BAEPs, MEP critici/intercritici: nn(Santanelli et al., 1990; Di Capua et al., 1995) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  7. EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI • VEP critici: ampiezza(Hosking et al., 1978) • SEP critici:  ampiezza latenza(Imai et al., 1990) • P300: latenza(Nevšímalová et al., 1994) • Lattato su plasma: (Nevšímalová et al., 1994) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  8. EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI • Patologia cerebro-vascolare U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  9. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA CEREBRO-VASCOLARE SPECT: alterazione del flusso nell’emisfero controlaterale al lato plegico (o a seconda degli autori) ( anche in fase intercritica) (FDG)PET: aree singole o multiple di alterato meta- bolismo, suggestive di danno neuronale locale o regionale C-flumazenil-PET:  del legame con i recettori benzodiazepinici controlaterali C-a-metilTP-PET:sintesi di serotonina = emicrania (Zupanc et al.,1995; Noebels,1996; Chugani et al.,1997; Chaturvedi et al.,1997) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  10. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA CEREBRO-VASCOLARE • Fase critica e postcritica:  unilaterale • (compatibile con il lato plegico) della • sintesi dellaserotonina nelle regioni F-P, • strutture laterali e mediali temporali, striato e • talamo ( globale della capacità di sintesi • negli emicranici) • No correlazioni con lo sviluppo neurologico, • che, invece, si correla col numero degli attacchi Z.Pfund et al., Alpha[11C] metyl-L-tryptophan Positron Emission Tomography in patients with Alternating Hemiplegia of Childhood J Child Neurol 2002; 17(4)):253-60 • Fase intercritica e nei controlli: capacità di • sintesi della serotonina simmetrica nei due • emisferi U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  11. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA CEREBRO-VASCOLARE EA si correla con episodi di ipossia-ischemia L’ischemia induce una prolungata attivazione dei recettori NMDA, ma anche kainato e quisqualato  prolungata apertura dei canali con eccesso di entrata di Na e Ca e conseguente attivazione di lipasi, endonucleasi e proteine  morte cellulare. Memantina, NMDA antagonista non competitivo, efficace in un caso di EA(Korinthenberg R., 1996) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  12. EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI • Patologia mitocondriale U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  13. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA MITOCONDRIALE • Alcuni sintomi dell’EA ricordano una • Patologia Mitocondriale - distonia progressiva - coreoatetosi - ritardo mentale - stress quale fattore scatenante U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  14. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA MITOCONDRIALE Nevšímalová et al., Alternating hemiplegia in childhood: a cros-sectional study Brain & Development 1994; 16: 189-94 Plasma:  livelli di lattato con lattato/piruvato MRS muscolare: Pi con  PCr/Pi POT. EV:latenza VEP e P300; ampiezza SEP Biopsia muscolare e cutanea:normale/aspecifica 6 bambini con bassa statura deficit intellettivo progressivo comparsa progressiva di segni piramidali, extrapiramidali e cerebellari U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  15. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA MITOCONDRIALE Studi con P MRS MUSCOLARE • La [Pi] media > 2SD • Il potenziale di fosforilazione < 2 SD • La [PCr] media è  (DL Arnold et al. Ann Neurol 1993;33:607-607) • La [ADP] media è  U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  16. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA MITOCONDRIALE Studi con MRS CEREBRALE • N-acetil-aspartato(indicatore aspecifico di danno/disfunzione cerebrale) •  Fosfocreatina •  Potenziale di • fosforilazione •  P inorganico (Sono misura della quantità di energia che i mitocondri riescono ad immagazzinare sotto forma di ATP) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  17. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA MITOCONDRIALE • Il basso rapporto NAA/Cr riflette un danno • ed una perdita neuronale che potrebbero • essere secondarie ad un’alterata funzione • del mitocondrio U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  18. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA MITOCONDRIALE Studi con MRS CEREBELLARE Nonostante i segni ed i sintomi dell’EA siano compatibili con una disfunzione cerebellare (atassia, ipotonia, nistagmo ecc), il cervelletto è stato escluso dalle prime MRSpochi dati  glutammato  N-acetil-aspartato (Moore and Chugani 1997 dati non pubblicati) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  19. EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI • Patologia dei canali ionici U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  20. EMIPLEGIA ALTERNANTE PATOLOGIA DEI CANALI IONICI • Le “channelopathies” sono un gruppo di patologie • (es. ADNFLE, sindrome del QT lungo, emicrania • emiplegica familiare, startle disease, epilessia • frontale notturna autosomica dominante) alla base • delle quali vi è un alterato funzionamento di un • canale ionico • Dato comune a tutte queste diverse patologie è • il presentarsi episodico ed improvviso dei • sintomi caratteristici U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  21. EMIPLEGIA ALTERNANTE CHANNELOPATHY EPILESSIA EMIPLEGIA ALTERNANTE Ha somiglianza clinica con EMICRANIA EMIPLEGICA FAMILIARE Entità distinta, poligenica con fattori precipitanti ambientali Si caratterizza per Fenotipi diversi  Mutazioni simili nello stesso canale o fra differenti canali U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  22. EMIPLEGIA ALTERNANTE CHANNELOPATHY • Un gene candidato è il CACNA1A (cr. 19) • Codifica per la subunità a1A del canale del Ca • implicato nella Emicrania Emiplegica Familiare • Una mutazione tronca è implicata nella Atassia • Episodica di tipo 2 • Repeat di trinucleotidi è alla base della Atassia • Spino Cerebellare di tipo 6 U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  23. EMIPLEGIA ALTERNANTE CHANNELOPATHY J Haan, et al. Alternating hemiplegia of childhood: no mutations in the familial hemiplegic migraine CACNA1A gene Cephalalgia 2000; 20:696-700 • 4 pazienti esaminati • - nessuna mutazione nei 47 esoni • - 9 polimorfismi • - nessuna tripletta repeat U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  24. EMIPLEGIA ALTERNANTE CHANNELOPATHY POSSIBILI SPIEGAZIONI: 1) La metodica utilizzata (SSCP analysis): alcune delezioni non sono visibilicon tale metodica 2) L’EA può essere causata dallamutazionedi un genedei canali ionicidiverso 3) L’EA potrebbenonessereunachannelopathy U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  25. EMIPLEGIA ALTERNANTE EZIOPATOGENESI • Patologia Genetica U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  26. EMIPLEGIA ALTERNANTE GENETICA Malattia sporadica; prevalenza  1/1.000.000 DATI A FAVORE DI UNA ORIGINE GENETICA • Gemelli identici affetti • Alcune famiglie con due bambini affetti • Una famiglia con quattro bambini affetti • Alcune famiglie di soggetti affetti da EA con • traslocazioni cromosomiche e trasmissione • dominante • Bambino affetto con madre con emicrania • emiplegica U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  27. EMIPLEGIA ALTERNANTE GENETICA DATI A FAVORE DI UNA ORIGINE GENETICA • Famiglia svizzera con due membri affetti • (T Deonna 1993; riportata da Kramer et al; 2000) • Un caso Sporadico portatore di traslocazione • cromosomica: 46 XX, t(7;16)(q11;23) • (Takakusaki 1990; riportato da Sakuragawa et al; 1995) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  28. EMIPLEGIA ALTERNANTE GENETICA DATI A FAVORE DI UNA ORIGINE GENETICA A syndrome of autosomal dominant alternating hemiplegia: clinical presentation mimicking intractable epilepsy; chromosomal studies and physiologic investigation Mikati et al; Neurology 1992;42(12):2251-7 Alternating hemiplegia of childhoold in half-sisters Kramer et al;J Child Neurol 2000; 15(2):128-30 probanda, padre, fratello, zio paterno, nonna paterna + 1 parente sano portatori di una traslocazione reciproca bilanciata: 46,XY,t(3;9)(p26;q34) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  29. EMIPLEGIA ALTERNANTE Genetic StudiesProgress Report & Current Strategies • All genes in the piece of DNA on chromosome 9 screened for “code changes” • Decoding genes on chromosome 3 continues • “Genome-wide” linkage analysis with large AHC family completed: analysis of genes in “hot regions” in progress; affected sibling analysis • Decode “candidate genes” as they are identified: brain expressed calcium channels (Kathryn J. Swoboda, 2002: Comunicazione personale) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  30. EMIPLEGIA ALTERNANTE GENETICA La rarità dell’EA rende estremamente difficile la scoperta di un gene anomalo specifico. Basandosi sull’evidenza epidemiologica l’EA ha probabilmente una origine poligenica con possibili fattori ambientali precipitanti (Jm.Rho J child neurol 1998;13:39-45) U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  31. EMIPLEGIA ALTERNANTE TERAPIA Non ci sono novità dopo la review di Seattle 2000 (Gobbi et al. – non pubblicato) 2 strategie terapeutiche Continua Intermittente U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

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  33. EMIPLEGIA ALTERNANTE TERAPIA Intermittent therapy Chloral Hydrate duration and severity of the attacks inducing sleep in 2 cases. Niaprazine -  duration and severity (> 50%) of the attacks in 2/3 cases without inducing sleep . - ineffective in 1/3 case Continuous + intermittent therapy  frequency (< 50 %) and duration (> 50%) 1 case U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  34. EMIPLEGIA ALTERNANTE TERAPIA Continuous therapy with Flunarizine -  duration and severity of the attacks in 4/7 cases (50% to 50%). -  in 2 of them frequency of the attacks - uncertain in the other one - ineffective in 3/7 cases - even used at an early stage of the disease in 5/7 cases, it does not prevent the long-term associated neurological symptoms U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  35. EMIPLEGIA ALTERNANTE TERAPIA R. Korinthenberg Is Infantile Alternating Hemiplegia mediated by Glutamate Toxicity and can it be treated with Memantine? Neuropediatrics 1996; 21:277-8 Sone et al., Successful trial of amantadine hydrochloride for two patients with Alternating Hemiplegia of childhood Neuropediatrics 2000; 31: 307-9 U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

  36. EMIPLEGIA ALTERNANTE TERAPIA No therapeutic trials have been reported on the treatment of the other non paroxysmal motor manifestations such as choreo/athetosic movements, dystonia, and ataxia U.O. di NPI - O. Maggiore - Bologna

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