La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi

1. La peritonite sclerosante incapsulante:Eziopatogenesi Silvio V Bertoli IRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano

2. Sclerosi - Neoangiogenesi • Sclerosi (spessore sottomesoteliale) • Neoangiogenesi Neoangio Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9)

3. Lesioni Istopatologiche della Membrana Peritoneale • Perdita di mesotelio • Fibrosi submesoteliale • Neoangiogenesi

4. Membrana Peritoneale • Alterazioni istopatologiche secondarie a esposizione prolungata alle soluzioni peritoneali biocompatibili • Ripetuti episodi di infezioni peritoneale • Infiammazioni croniche tipiche di condizioni di uremia

5. Epidemiologia • Prevalenza: 1 - 3% a seconda del tempo di osservazione • Mortalità: 30 – 50 % • Tempo medio in DP: 4-6 anni • Frequente diagnosi DOPO il Drop Out (HD, Trapianto) Brown et al, Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium: A National Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1222–1229, 2009.

6. Le Evidenze Cliniche • EPS è frequente in DP a lungo termine • Il tempo in DP ha un ruolo importante • In alcuni casi la peritonite è un fattore di rischio • In molti casi si manifesta dopo la sospensione della DP

7. I protagonisti • Elementi cellulari • Mesotelio • Fibroblasti • Mediatori infiammatori • Prodotti di glicazione (AGE) • Fattori DP-correlati • Bioincompatibilità (GDP, pH, Stress ossidativo) • Durata della DP • Peritoniti

8. Cellule Mesoteliali • Sono fondamentali nel preservare la membrana peritoneale integra • Sono cellule “attive”, che rispondono agli stimoli dannosi con produzione di citochine, prostaglandine, NO, fattori di crescita, etc • Le soluzioni di DP danneggiano le cellule mesoteliali con diversi meccanismi • Il Ca-125 peritoneale (appearance rate) è un marcatore indiretto del mesotelio

9. Mobilizzazione Mesotelio Immunoistochimica per citocheratine (mesotelio): A) prima della DP C) dopo DP Le cellule mesoteliali sono migrate verso gli strati profondi (fibroblasti) Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

10. Fibroblasti • Producono direttamente il collagene e la fibrosi • Richiamano Macrofagi (MCP-1) • Nella EPS hanno una alterata adesione alla matrice extracellulare • Proliferazione policlonale • Crescita e proliferazione (in vitro) stimolate dall’effluente peritoneale dei pazienti con EPS

11. Deplezione di Fibroblasti • Modello sperimentale (topo) • Riduzione della fibrosi dopo inibizione dei fibroblasti MASUGAYAY et al: Clin Exp NEPHROL 150-6; 702003

12. Citochine • Studi in vitro hanno dimostrato un effetto pro-fibrotico delle citochine infiammatorie: • IL – 1 B • IL – 6 • IL – 8 • TGF – b – 1 • Hepatocyte GF • PDGF-AB • Tutti questi fattori sono aumentati nell’effluente dei pazienti con EPS

13. TGF - beta • Induce in modelli sperimetali la trasformazione di cellule mesoteliali in fibroblasti • Inoltre aumenta lo spessore della matrice Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

14. Effettori non proteici • Prostaglandine, cicline e trombosani sono sintetizzate dalla COX-2 in risposta agli stimoli infiammatori • Hanno un ruolo “pro” proliferativo YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588

15. Prodotti di Glicazione (AGE) • Prodotti non enzimatici di glicazione proteica (diabete/glucosio) • Non hanno un ruolo funzionale specifico • Esiste un recettore (R-AGE) in grado di indurre attivazione cellulare (eNOS, Proteina Kinasi C, molecole di adesione, etc) • Attivazione TGF-b

16. RAGE e peritoneo • In DP è espresso a livello mesoteliale, fibroblastico e vascolare • Ridotto con Ab specifici • Ab-RAGE riduce fibrosi DE VRIESEAS et al, J.Am. Soc. Nephrology 14;2019-2028-2003

17. Soluzioni di DP: bioincompatibilità • EFFETTI LOCALI: • Glucosio, • pH acido, • Iperosmolarità, • Lattato, • Plastificanti, • GDPs • EFFETTI • SISTEMICI: • metabolismo • citochine • rimozione di acqua-soluti • Stress ossidativo

18. Stress Ossidativo e GDP • Le soluzioni “standard” danneggiano il mesotelio (CA 125 basso) • Soluzioni a bassi GDP aumentano il CA 125 • Riduzione del danno mesoteliale causa minore infiammazione WILLIAMS J.D. K.I. vol. 66; 408-418 2004

19. Ruolo pH • Un pH acido induce dopo 40 giorni lo sviluppo di fibrosi peritoneale, mentre un pH 7 modifica poco la membrana • L’esposizione cronica è uno stimolo costante alla fibrosi NAKAMOTO H. et All PDI Vol. 21 suppl.3; 350-353 2001

20. CA 125 e pH • Soluzioni pH 7 (Lattato/Bic) hanno una buona biocompatibilità e mantengono il mesotelio intatto. GARCIA H. et al, PDI vol. 23; 375-380: 2003

21. 97 ± 38 gr 158 ± 49 gr Conseguenze DP • Cosa succede alla membrana peritoneale durante la DP a lungo termine? • Sclerosi peritoneale semplice • Ispessimento mesoteliale/submesoteliale • Neoangiogenesi BERTOLI S.V. et al, INT. J. ARTIF. ORGANS 28;112-116 2005

22. Glucosio e citochine • Aumento del TGF-B dopo esposizione prolungata a concentrazioni elevate (nero) di glucosio. HUNJOO Ha et al, K.Int. Vel. 59; 463-470 2001

23. Icodestrina • Argomento dibattuto • Non ha glucosio • Associata a peritonite sterile • Possibile ruolo proinfiammatorio • NON correlata a sviluppo di EPS

24. 23 ± 7 mesi 57 ± 34 mesi Tempo di dialisi • Stimoli continui al mesotelio ne inducono nel tempo la perdita e le alterazioni. BERTOLI S.V. et al, Int.J. Artif.Organs 28; 112-116, 2005

25. Spessore membrana e tempo Relazione tra tempo di dialisi e spessore della membrana sotto mesoteliale Grande aumento dopo 4-6 anni WILLIAMS J. et al, J.Am.Soc. Nephr. 13; 470-9, 2002

26. Peritoniti • Studio sperimentale (topi) • 1.67 peritoniti/topo • 0.33 peritoniti/topo • A 8 settimane i topi con più peritoniti avevano più fibrosi • Controverso il ruolo nella EPS Mortier S. et al: PDI 23; 331-338:2003

27. Stimoli infiammatori peritoneali • Alterazioni mesoteliali • Citochine -> peristenza dell’infiammazione • Fibrosi – Sclerosi semplice YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588, 2009

28. Meccanismi di fibrosi peritoneale Stimoli diversi nel tempo aumentano la composizione della matrice extracellulare La sclerosi semplice non ha un carattere evolutivo nel tempo Fraser D.J. et al, NDT vol 24: 3585-3588, 2009

29. Circolo Vizioso Noxae Citochine Mesotelio Macrofagi Fibroblasti Fibrosi

30. Evoluzione “a step” successivi • Primo “hit”: fattori DP-correlati • Secondo “hit”: necessario per sviluppare EPS Transplantation?

31. Dalla SS alla EPS? • Substrato genetico individuale • Necessita di un “secondo” evento • Sospensione della peritoneale • Peritoniti (>> fungine) • Terapia immunosoppressiva (CsA-FK) • Altri fattori non noti • EPS non correlata a DP • Rara nell’uomo • Patologia veterinaria

32. EPS non DP-correlata • Malattia rara • Descritta nel 1907 per la prima volta Yoshindo Kawaguchi, et al. ENCAPSULATING PERITONEAL SCLEROSIS: DEFINITION, ETIOLOGY, DIAGNOSIS, AND TREATMENT Peritoneal Dialysis International, Vol. 20, Suppl. 4, 2000

33. Fattori di rischio di EPS non DP • Condizioni che predispongono a un “second hit” • Possibili eventi che si comportano da “second hit”

34. Conclusione • Determinare quali fattori siano in grado di portare dalla SS alla EPS è di fondamentale importanza per impostare una strategia preventiva/terapeutica • Identificare quali pazienti siano “per se” ad aumentato rischio di sviluppare EPS (varianti genetiche, diversa espressione di citochine) potrà essere importante nella loro gestione clinica.

35. Banca DNAwww.regenet.com