CROMOSOMOPATIAS

1. CROMOSOMOPATIAS

2. Las cromosomopatias o anomalías cromosómicas, constituyen un grupo de defectos congénitos, cuya base es genética y se originan por la alteración en el número o la estructura de los cromosomas. Según el último censo nacional del INDEC, se puede estimar que afecta a 170.000 personas en el pais.

3. INTRODUCCION El ser humano tiene aproximadamente 30.000 genes, distribuidos en 23 pares de cromosomas, 23 de cada progenitor (total: 46 cromosomas). Existen a su vez dos tipos de cromosomas, los autosómicos, que son iguales en el varón y la mujer y los cromosomas sexuales, siendo la constitución cromosómica del varón: 46, XY y de la mujer: 46, XX.

5. Las alteraciones cromosomicas de pueden clasificar en númericas y estructurales, pudiendo afectar a cromosomas autosómicos o sexuales. Las células que no contienen un número de cromosomas múltiplo de 23 se denominan aneuploides. Se trata principalmente de monosomias (presencia de una sola copia de un cromosoma en una célula) y trisomías ( tres copias de un cromosoma). Poliploidia es la presencia de un grupo completo de cromosomas extras en una célula. Mosaicismo se define cuando son solamente algunas las células afectadas por esta aneuploidia.

6. Las trisomias mas frecuentemente observadas son trisomía 21 o Síndrome de Down 47,XX(Y) +21, trisomia 18 o Síndrome de Edwards 47XX(Y) +18, y la trisomia 13 o Sindrome de Patau 47 XX(Y) +13. La alteración monosomica clásica es el síndrome de Turner 45X0, y las poliploidias se clasifican de acuerdo al número de grupos cromosómicos fusionados en triploides o molas 69,XXX , 69,XXY, o tetraploide 92,XXXX.

7. EPIDEMIOLOGIAEdad materna- Edad gestacional La edad materna avanzada, considerándose como tal una edad superior a los 35 años, es un método de cribado. La incidencia de trisomíasautosómicas aumenta marcadamente cuando aumenta la edad materna, y disminuye con la edad gestacional, con algunas excepciones.

8. Una edad materna de 35 años confiere un riesgo de síndrome de Down de 1:270 en el segundo trimestre. Otras trisomías como la 13 y la 18 muestran también un aumento de prevalencia con la edad materna y una disminución a medida que avanza la edad gestacional. Trisomías de los cromosomas sexuales tales como 47, XXX; 47, XXY; 47, XYY; muestran una asociación con la edad materna menos pronunciada.

9. Antecedente de anomaliacromosomica Otra indicación para recomendar estudio citogenético está relacionada con los antecedentes de anomalía cromosómica o bien la existencia de un progenitor portador de una anomalía.

10. Concepto de marcador Es un indicador relativamente específico, aunque no diagnóstico, de una determinada anomalía que permite individualizar el riesgo. Los marcadores de cromosomopatías pueden ser: – Epidemiológicos: edad materna, antecedentes. – Ecográficos del 1º y 2º trimestres. – Bioquímicos del 1º y 2º trimestres. Los tests combinados incluyen la determinación de dos o más marcadores (bioquímicos y ecográficos) que siendo, independientes (sin relación entre ellos), su utilización conjunta permite aumentar la sensibilidad (detección) y el valor predictivo (reducción de la tasa de falsos positivos).

11. Marcadores Bioquimicos Se trata de determinadas substancias de origen fetal, placentario o feto-placentario cuyas concentraciones en suero materno se modifican substancialmente en presencia de determinadas anomalías cromosómicas o de algunos defectos estructurales fetales (Defectos abiertos del tubo neural o de la pared abdominal).

12. AFP (alfa-fetoproteina) (Origen fetal): Disminuye en presencia de la T21. Fracción Beta de la HCG (Total o libre) (Origen placentario): Aumenta en T21 y está disminuida en las T 18 y T 13 Estriol no conjugado (uE3) (Origen feto-placentario): Disminuye en la T21. Inhibina-A (Origen placentario, citotrofoblasto): Está aumentado en la T21durante el 2º trimestre (semanas 14-16). PAPP-A (Glicoproteina sintetizada en el trofoblasto): Disminución significativa en el 1º trimestre (entre 6 y 11 semanas en todas las cromosomopatías.). No varía en el 2º trimestre.

13. Marcadores Ecograficos Los síndromes cromosómicos presentan un patrón variable de malformaciones fetales y la ecografía permite establecer su sospecha. Está establecido que la probabilidad de que una anomalía estructural fetal se asocie a una anomalía cromosómica aumenta con el número de anomalías ecográficas detectadas.

14. TRISOMIA 21 (sindrome de Down) Es la anomalía cromosómica autosómica más frecuente afectando a 1 de cada 700 recién nacidos en nuestro país y a 1-3/1000 en el contexto mundial. La prevalencia actual se considera cercana al 1/500. Es el resultado de la triplicación de una pequeña porción del cromosoma 21 llamada banda 21q22.

15. Marcadores Bioquimicos La alfa-fetoproteína es producida por el hígado fetal y por la vesícula vitelina. Se ha descrito la asociación de niveles bajos de AFP con trisomía 21, debido a una produccion fetal disminuida y un paso placentario dificultoso. La gonadotrofina coriónica secretada por el sincititrofoblasto. en gestaciones con SD se encuentran aumentados como reflejo de una alta actividad placentaria que permitiría la supervivencia de estos fetos. El estriol no conjugado es producido por el hígado fetal y se encuentra disminuido en SD.

16. La proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPPA) es una glicoproteina específica del embarazo, y el trofoblasto la mayor fuente de su producción, aunque su función es esencialmente desconocida. Se detectan niveles circulantes de esta proteína en sangre materna a partir de la semana 4ª de gestación, con aumento progresivo a lo largo del embarazo. La reducción de los niveles de PAPP-A en presencia de SD es más marcada entre las semanas 6ª y 11ª, pero en el segundo trimestre esta diferencia ya no es evidente, perdiendo, por lo tanto, su capacidad discriminativa para el SD y otras trisomíasautosómicas.

17. ALTERACIONES ECOGRAFICAS ASOC. A T 21 Craniofacial pliegue nucal aumentado higroma quístico macroglosia Sistema nervioso central ventriculomegalia moderada Sistema cardiovascular defectos septales ventriculares (CIV) defectos septales atriales (CIA) alteraciones en dos cojines endocárdicos calcificación de las cuerdas tendinosas Sistema gastrointestinal atresia duodenal hiperecogenicidad intestinal ano imperforado Sistema urogenital pielectasia

18. Sistema esquelético braquicefalia con occipucio plano huesos llargos cortos clinodactilia sindactilia dedos cortos y gruesos sandal gap elongación de los isquions Hídrops no inmune Liquido amniótico polihidramnios Restricción del crecimiento intrauterino

19. TRISOMIA 18 (sindrome de Edwards) Es el segundo síndrome cromosómico más frecuente con una incidencia de 1 por cada 5.000 recién nacidos. El pronóstico es adverso, con una supervivencia media de 48 horas, falleciendo el 30% en el primer mes de vida y el 90% en el primer año. Los fetos se caracterizan por presentar un retraso de crecimiento asociado a múltiples malformaciones. Tanto es así, que la detección de las malformaciones por ecografía permite sospechar su presencia en un 80-90% de los casos.

20. Marcadores Bioquimicos En los casos de trisomía 18, los valores de AFP, alfahCG, beta-hCG, hCG, E3, uE3, estradiol, lactógeno placentario y progesterona se han encontrado disminuidos en el segundo trimestre. También en el primer trimestre actualmente se dispone de un algoritmo propio para la trisomía 18 basado en la disminución de la PAPP-A, la fB-hCG y el aumento de la TN.

21. ALTERACIONES ECOGRAFICAS ASOC. A T-18 Craniofaciales cráneo en fresa micrognatia pliegue nucal aumentado Sistema nervioso central quistes de plexos coroideos mielomeningocele cisterna magna aumentada hipoplasia cerebelar ausencia de cuerpo calloso microcefalia Sistema cardiovascular defectos septales atriales (CIA) defectos septales ventriculares (CIV) doble salida del ventrículo derecho canal atrioventricular coartación de Aorta dextroposición cardiaca calcificación de los músculos tendinosos cordon con 2 vasos flujo pulsátil en la vena umbilical alteraciones del flujo del ductus venoso

22. Sistema gastrointestinal onfalocele hernia diafragmática atresia esofágica con fístula tráqueo-esofágica Sistema urogenital riñones en herradura displasia renal quística hidronefrosis agenesia renal unilateral Sistema esquelético dedos sobrepuestos defectos reduccionales pie equino-varo pies en mecedora Líquido amniótico polihidramnios Restricción de crecimiento intrauterino

23. Un RCIU severo asociado a polihidramnios es una de las presentaciones típicas y casi patognomónica: el hallazgo ecográfico de un decalaje superior a 7 días en un embrión de 9 a 13 semanas confiere un riesgo 9 veces superior de presentar una trisomía 18.

24. Marcadores ecograficos Cabeza en fresa Es una morfología de la cabeza fetal característica de la trisomía 18. Consiste en un frontal prominente y una zona occipital aplanada en una visión transversal suboccipitobregmática. Confiere una probabilidad del 80%. Anomalias de la fosa posterior La visualización ecográfica de una cisterna magna aumentada ha sido descrita como marcador de trisomía 18, y se puede detectar en el 44% de los casos en tercer trimestre. Micrognatia Probabilidad del 32%

25. Quistes de plexos coroideos Es el marcador por excelencia en la trisomía 18. La incidencia de estos quistes en un feto de 2º trimestre en la población general es del 1%. Son transitorios ya que el 90% desaparecen entre las semanas 26 y 28. Las características de bilateralidad, persistencia y gran tamaño se relacionan con mayor probabilidad con trisomía 18. Defectos de extremidades Son el signo guía del diagnóstico ecográfico de trisomía 18 conjuntamente con el RCIU. Dedos de la mano superpuestos (el índice sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto)(19-80%), pies en balancín (39-50%) o zambos (23-32%). Asimismo la reducción del fémur es un marcador de trisomía 18

26. Anomalía nucal Mediante la medida del pliegue de la nuca en 2º trimestre se obtiene una sensibilidad del 50%. La translucencianucal en el primer trimestre tiene una sensibilidad superior, comprendida entre un 70-75%. Arteria umbilical única Entre los fetos con cromosomopatía, un 4-11% presentan una AUU y en la mayoría de los casos es una trisomía 18 o 13.

27. TRISOMIA 13 (sindrome de Patau) Se caracteriza por presentar múltiples malformaciones fetales, con una alta letalidad in útero. La incidencia de trisomía13 se sitúa en 1 de cada 10.000 recién nacidos. La supervivencia media es de 130 días dado que el 50% fallecen en el primer mes de vida y sólo el 18% sobreviven al año.

28. Marcadores Bioquimicos Se describie un aumento en los niveles de hCG sérica materna en los casos de trisomía 13, pero no hay estudios bioquímicos extensos para esta trisomía. En el primer trimestre el perfil de riesgo de trisomía 13 es idéntico al de trisomía 18, así que el riesgo normalmente se informa conjuntamente como riesgo de trisomías 18 y 13.

29. ALTERACIONES ECOGRAFICAS ASOC. A T-13 Restricción de crecimiento intrauterino Sistema nervioso central y cráneo holoprosencefalia dilatación de los ventrículos laterales aumento de la cisterna magna microcefalia Cara hendidura labial/palatina ciclopia hipoplasia facial hipotelorismo Cuello/hidrops translucencianucal aumentada/higroma quístico hídrops/linfangiectasia Renal riñones hiperecogénicos aumento del tamaño renal hidronefrosis

30. Alteraciones cardíacas Extremidades polidactilia pie equino-varo o en mecedora dedos doblados o superpuestos Abdomen onfalocele extrofia vesical hiperecogenicidad intestinal Otras hiperecogenicidad de las cuerdas tendinosas arteria umbilical única

31. Marcadores ecograficos Son marcadores ecográficos de trisomía 13: la polidactilia,elhipotelorismo, la microftalmia, la arteria umbilical única,aumento de cisterna magna y agenesia de cuerpo calloso.

32. MONOSOMIA X (sindrome de Turner) La incidencia se estima en 1 por cada 2.500 recién nacidas y no se relaciona con la edad materna. Su frecuencia es más alta en el momento de la concepción, representando el 20% de abortos espontáneos con anomalía cromosómica. El 57% de los casos corresponden a un cariotipo 45, X. El fenotipo presenta grandes variaciones y en algunos casos no se diagnostica hasta la pubertad.

33. Marcadores bioquimicos Independientemente de que se trate de casos hidrópicos o no, se detectan unos niveles bajos de AFP y de uE3. En los casos no hidrópicos hay una disminución de hCG. En los casos con hidrops, los niveles de hCG son altos. Marcadores ecograficos Translucencianucal Una gran proporción de monosomías X presentan una translucencianucal aumentada en el primer trimestre.

34. ANOMALIAS ESTRUCTURALES FETALES Higroma quístico Es la anomalía fetal ecográfica más estrechamente relacionada con monosomía X. De los fetos con higroma quístico, la mitad está afecta de monosomía X. El 75% de estos casos, a su vez, se asocian a hidrops fetal. Anomalías cardiovasculares Se encuentran en un 35% de estos fetos siendo las más frecuentes la coartación de aorta y las lesiones del corazón izquierdo y de la válvula aórtica. Anomalías renales Se encuentran en un 19-38% de casos. Se trata de hidronefrosis, riñón en herradura, agenesia renal, riñones multiquísticos y duplicación renal.

35. Marcadores ecograficos Translucencianucal Una gran proporción de monosomías X presentan una translucencianucal aumentada en el primer trimestre. Reducción de fémur En una serie de 44 casos de higroma quístico de los cuales 31 eran monosomías X, el 90% presentaban una reducción del fémur.

36. ESTRATEGIAS DE SCREENING 1. Screening en el 1º trimestre: 11 a 13 semanas Screening ecográfico: Edad + TN Screening combinado en el 1º trimestre: Edad +BHCG + PAPP-A + TN 2. Screening en el 2º trimestre: 15 a 19 semanas. Doble test bioquímico: AFP + HCG Triple test bioquímico: AFP + HCG + uE3 Test cuadruple bioquímico: AFP +HCG + uE3 + Inhibina-A 3. Test en los dos trimestres: 1. Test integrado: TN + PAPP-A en el 1º trimestre. Test cuadruple en el 2º trimestre. 2. Test serológico integrado: es sólo serológico y potencialmente el mejor cuando la translucencianucal no es utilizable. PAPP-A en el 1º trimestre Test cuadruple en el 2º trimestre

37. La elección de la estrategia de screening debe establecerse entre los tests capaces de proporcionar una tasa de detección de al menos el 60% con una tasa de falsos positivos menor del 5%, aunque con las estrategias actuales a nuestro alcance es posible que en un futuro se pueda llegar al 75% de detección con menos del 3 % de falsos positivos. Actualmente existen 4 tests que cumplen estos requisitos: 1. Test integrado. 2. Test cuádruple para mujeres que llegan en el 2º trimestre 3. Test Combinado del 1º trimestre 4. Test serológico integrado. La SN en el primer trimestre no debe utilizarse como test único de cribado dado que pese a su alta sensibilidad, tiene un alto porcentaje de falsos positivos.

38. TECNICAS INVASIVAS DE DIAGNOSTICO PRENATAL El diagnóstico prenatal de certeza sólo puede realizarse mediante métodos invasivos, Tienen como objetivo la obtención de material celular o líquidos biológicos fetales o placentariospara obtener información específica sobre el riesgo potencial del feto para determinadas anomalías en base a una indicación previamente establecida. Conllevan un riesgo de pérdida fetal de 0,5-1%.

39. BIOPSIA CORIAL • AMNIOCENTESIS • SANGRE FETAL

40. BIOPSIA CORIAL Consiste en la obtención de una pequeña muestra de vellosidades coriales para la realización de diversos estudios según la indicación (citogenética, genéticamolecular, estudios enzimáticos). La obtención de muestras puede realizarse por dos vías: • Vía transabdominal: previa aseptización de la pared abdominal materna y por acceso percutáneo se procede a aspiración con aguja o trocar fino. Deben realizarse pequeños movimientos con la aguja para que con el bisel de la misma se obtengan cortes mínimos de fragmentos de corion. • Vía transcervical: previa aseptización de la cavidad vaginal, mediante pinza semi-rígida o catéter desechable con guía maleable, realizando la prueba en la zona de mayor espesor placentario.

42. Debe realizarse un control ecográfico al finalizar el procedimiento y otro a las dos semanas del mismo. En gestantes Rh (-) debe administrarse globulina anti-D tras el procedimiento. Se recomienda reposo relativo 24 horas y abstinencia sexual una semana, hasta la ecografía de control. El resultado puede obtenerse en 48 a 72 hs. Complicaciones Amenaza de aborto: Es relativamente frecuente (15%), pero suele tratarse de un fenómeno autolimitadoquecede con reposo. Corioamnionitis. Es extremadamente rara. Aborto: El riesgo de pérdida fetal atribuible a la biopsia corial, es inferior al 1%. Las pérdidas fetales totales suelen ser del 3%. IsoinmunizaciónRh. Se recomienda la profilaxis anti-D en madres Rh(-).

43. Contraindicaciones Por vía transcervical se consideran contraindicaciones la estenosis cervical, vaginismo, infección vaginal, DIU "in situ", mioma con interferencia en el acceso, visualización inadecuada, hemorragia activa o pérdida de líquido. Por vía transabdominal, la interferencia de miomas o de intestino, placenta muy alejada y no asequible, y hemorragia activa. La gestación gemelar no debe considerarse una contraindicación para la biopsia corial aunque debe evaluarse individualmente la variedad, localización e individualización de las placas coriales. En el primer trimestre puede considerarse como procedimiento de elección aunque exige mayor experiencia.

44. AMNIOCENTESIS Es la extracción del líquido amniótico a través de punción y aspiración transabdominal. En la práctica, puede ser realizada en cualquier periodo de la gestación a partir de la semana 14 pero su utilidad en diagnóstico prenatal precoz se limita esencialmente entre las semanas 14-18. La amniocentesis precoz se lleva a cabo en las semanas 10-13, extrayendo1 ml/semana de líquido amniótico.

45. Se trata de una técnica que no es compleja pero exige varios requisitos y pasos que deben cumplirse: 1. Estudio ecográfico previo de la edad gestacional, condiciones fetales, cantidad de líquido amniótico y localización placentaria y funicular. 2. Preparación y realización en condiciones de asepsia. 3. Punción ecoguiada con aguja con mandril, 20-22G y 8-12 cm desechable, penetrando en una zona libre de inserción placentaria y con un movimiento decidido para no desgarrar o desprender la membrana. 4. Retirar el mandril una vez alcanzada la cavidad amniótica. 5. Desechar el primer ml. de líquido amniótico cambiando la jeringa. 6. Aspiración lenta de 20-25 ml. de líquido amniótico. 7. Aconsejar a la paciente reposo absoluto las primeras 24 horas y abstinencia sexual una semana, hasta nuevo control ecográfico.

48. Complicaciones El riesgo de pérdida fetal atribuible a la amniocentesis se estima entre 0.5 – 1%. Amenaza de aborto. La perdida de LA y el spotting, cuando suceden, suelen ceder en 23 días con reposo. Inclusive cuando se pierde gran cantidad de LA, esta puede recuperarse en el plazo de una semana de cesada la pérdida y el embarazo continuar normalmente. Corioamnionitis. Se calcula un riesgo del 0,05%. Aborto: El riesgo global de pérdida fetal 0,5%. Isoinmunización Rh: Debe prescribirse la profilaxis antiD en los casos de madre con Rh (-).

49. Contraindicaciones No existen contraindicaciones absolutas, aunque la presencia de miomas o la localización placentaria pueden dificultar o imposibilitar el procedimiento. Tampoco es recomendable su realización en presencia de actividad uterina. La gestación múltiple no es una contraindicación para la amniocentesis.

50. INDICACIONES DE AMNIOCENTESIS EN DIAGNOSTICO PRENATAL