Inhibidores de la síntesis proteica ribosomal

1. Inhibidores de la síntesis proteica ribosomal FARMACOLOGIA II 3ª CATEDRA PAULA A. ALONSO paulitaalonso@yahoo.com

2. Alteración de la Síntesis Proteica a Nivel Ribosomal ESPECTINOMICINA AMINOGLUCÓSIDOS 30 S TETRACICLINAS MACRÓLIDOS ÁCIDO FUSÍDICO 50 S CLORANFENICOL LINCOSAMIDAS

3. Cloranfenicol:( 50s), Inhibe la transpeptidación • Ac. Fusídico: (50s), inhibe la translocación • Lincosaminas: (50s), inhibe la formación del complejo de iniciación • Macrólidos:(50s), inhibe la translocación • AMG: (30s), inhibe la iniciación, la unión del ARNt, inducen la formación de proteínas anómalas • Tetraciclinas:(30s), bloquean la entrada del ARNt al sitio A • Espectinomicina: (30s), inhibe la translocación • Linezolid: (50s), inhibe la translocación

6. Macrólidos Eritromicina Azitromicina Claritromicina Roxitromicina Diritromicina Espiramicina Miocamicina

7. Macrolidos Drogas bacteriostáticas de amplio espectro Mecanismo de acción • inhibición de la síntesis proteica al ligarse de manera reversible con la subunidad 50s. Bloquean la elongación por impedir la translocación Resistencia (cruzada) • Disminución del ingreso; • Metilasa de la prot L4 (pérdida de afinidad); • hidrólisis x esterasas; • y de forma rara, mutación de la subunidad 50s.

9. Espectro Cocos + aerobios: Streptococcus, Staphylococcus (R cruzada con Clindamicina) Bacilos aerobios G(+): Corynebacterium Diphteriae, Listeria Cocos G(–): N. Gonorrhoeae Bacilos aerobios Gram (–): Legionella, B. pertusis, C. jejuni, Pasteurella. Espiroquetas: Borrelia Anaerobios: C. perfringens. Chlamydias, Mycoplasmas, Rickettsias, Nocardias, Mycobacterias atípicas.

10. Farmacocinética ♠ Estearato, Etilsuccinato, Estolato (> BD q los otros)

11. Interacciones • con Aztemizol, Cisapride, Carbamazepina, Corticoides, Ciclosporina, Digoxina, Alc del cornezuelo del centeno, Terfenadina, Teofilina, Triazoam, Valproato: potencia los efectos de estas drogas por inhibir su metabolismo (CyP450). • con Digoxina: aumenta la BD por eliminar una bacteria intestinal (E. lentum). • con Antiácidos: disminuye la BD de Azitromicina. • con Alimentos: retarda la Abs de Azitromicina. Indicaciones • droga de elección en hipersensibilidad a β-lactámicos. • tratamiento contra Mycobacterias atípicas. • tratamiento contra M. pneumoniae. • tratamiento de B. pertusis. • erradicación de C. diphteriae. • tratamiento de C. trachomatis, M. hominis y U. urealyticum.

12. Efectos adversos • Intolerancia digestiva. • Hepatitis colestásica (>Estolato de Eritro). • Elev. de Transaminasas. • Nefritis intersticial “irreversible” (Azitro). • Hipersensibilidad • Hipoacusia bilat “reversible”. Contraindicaciones • Hipersensibilidad • Atemizol, Cisapride, Terfenadina (x arritmias) • Precaución en miastenia, Insuficiencia Hepatica y Renal (Claritro) • Embarazo (Claritro)

13. Telitromicina • Derivado semisintético de la Eritromicina, dentro del grupo de los KETOLIDOS • Mec. de A: = Que los Macrólidos • Menos susceptibles a los Mec. de R que los Macrólidos (Metilasa y Bombeo al exterior) • Mas efectiva contra bacterias R a Macrólidos: Staphylococo, Streptococo pneumoniae, Chlamydia, Haemophilus, Moraxella, Mycoplasma, Legionella.

14. Farmacocinética: • Adm: ORAL. • BD: 60%. • D: amplia, UP 60%, concentra en macrófagos y leucocitos. • M: hepático (CYP3A4), no requiere ajuste de dosis en Insuf. Hepática; t1/2= 10 hs. • Efectos Adversos: • Gral// bien tolerada; N/V/D • Alt de la Visión (visión borrosa, dificultad en la acomodación, diplopía); Elev. de Transaminasas reversible; Colitis Pseudom. • Precaución en: Miastenia gravis, Sme del QT largo, hipokalemia, hipoMg, bradicardicos.

15. Cloranfenicol • Es el ATB de más amplio espectro luego de las tetraciclinas. ES BACTERIOSTÁTICO • Actualmente en desuso (en general solo de forma tópica para tratamiento de acné, o en cremas: uso dermatológico exclusivo) • M de A: Actúa como análogo de sustrato (aa) de la peptidil tranferasa en la fracción ribosomal 50s interfiriendo con la unión peptídico, inhibiendo así la síntesis proteica. Puede afectar los ribosomoas mitocondriales en células eucariotas.

16. RESISTENCIA: • Acetilacion • Disminución de la permeabilidad al fármaco • Modificación del blanco de acción • Espectro: • Gram + aerobias • Gram – aerobias y anaerobias facultativas: H. influenzae, S. typhi, enterobacterias, shigella spp, brucella spp • Anaerobios: B. fragilis • Clamidias, Rickettsias, Mycoplasma. • Bactericida contra H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae.

17. FC: • ADM: • vía oral como palmitato (prodroga) que se hidroliza por la lipasa pancreática a cloranfenicol. • vía I.V. como succinato sodico (prodroga) hidrolizado por esterasas en H, R y P (30% se elimina por R como prodroga lo que disminuye la BD.) • UaP: 50% atraviesa placenta y BHE • T 1/2:2-4 hs. • ELIMINACION: conjugación hepática con ac. Glucuronico.

18. Efectos Adversos: • PANMIELOCITOPENIA IDIOSINCRATICA • ANEMIA APLASICA DOSIS DEPENDIENTE: >20ug/ml, es reversible (se recupera a las 2-3 semanas) y como FR se presentan: Altas dosis y/o tto prolongado Disfunción hepática Insuficiencia Renal (disminución de EPO) • SINDROME GRIS DEL NEONATO:>70 ug/ml, en neonatos debido a su deficiente función renal y hepática. Produce la inhibición de la síntesis proteica en las mitocondrias con disminución de la respiración celular.

19. Cuadro clínico: Se inicia con vómitos, inapetencia para mamar, respiración irregular y cianosis, para mas tarde tornarse fláccido, de color gris e hipotermico. • Si se monitorea de forma adecuada los niveles séricos, el cloranfenicol puede ser usado en prematuros o neonatos. Como este monitoreo no se realiza en nuestro país, el cloranfenicol esta absolutamente contraindicado en neonatos y prematuros. • Contraindicaciones: Neonatos y prematuros Embarazo Puerperio

20. Clindamicina Droga bacteriostática Grupo de las Lincosamidas Mecanismo de acción Se une a la subunidad 50s e inhibe la síntesis proteica inhibiendo la formación del complejo de iniciación. Resistencia Pérdida de afinidad, inactivación enzimática. Resistencia cruzada con Eritromicina contra staphyloccocus.

21. Espectro Anaerobios: B. Fragilis, Fusobacterium, Peptoestreptococcus, Peptococcus (20% resistencia de C. difficile). • Bact Gram + aerobios: Staphyloccocus, excepto meti-R; • Streptoccocus: neumococo, pyogenes, viridans. • Actinomyces y Nocardia

22. Farmacocinética

23. Efectos adversos • Colitis pseudo membranosa (0,01-10%). Hasta 4-6 sem de finalizado el tto. • Bloqueo neuromuscular (miastenia gravis, Aminoglucosidos, curarizantes) • Hipersensibilidad • Otros:, elevación de Transaminasas, Ictericia, Granulocitopenia, Trombocitopenia. Todos benignos y poco frecuentes.

24. NEJM Antibiotic-Associated Diarrhea John G. Bartlett, M.D.

25. Clindamicina Interacciones Con drogas curarizantes: potenciación del efecto Con Aminoglucósidos: potenciación del bloqueo neuromuscular. Indicaciones • Tratamiento de infecciones por anaerobios. • Infecciones de piel (DBT). • Tratamiento angina de Vincent. Contraindicaciones y Precauciones Antecedente de Colitis Asoc. a ATB. Colitis Ulcerosa Hipersensibilidad Precaución en Insuf Hepática y Renal

27. Tetraciclinas Bacteriostáticas. Inhiben la síntesis proteica reversiblemente Los antibacterianos de mas amplio espectro. Toxicidad Selectiva. Toxicidad y Resistencia: de segunda elección. Mec. de A:se unen a la subunidad 30s y bloquean la unión del aminoacil-tARN al sitio aceptor del complejo ribosoma- ARNm.

28. Tetraciclinas • Tetraciclina • Demeclociclina(SIHAD) • Minociclina • Doxiciclina • Nueva:Tigeciclina

29. Espectro • Gram + aerobios: staphylo, estrepto SAMR realizar antibiograma siempre. Enterococo resistente • Gram – aerobios: pseudomonas resistentes y muchas enterobacterias. BRUCELLA SPP MUY SENSIBLE • Anaerobios: C. difficile resistente • Espiroquetas • Micobacterias • Micoplasmas • Clamydias • Amebas • Rickettsias • Plasmodium

30. Caso Clínico 1: Mujer 25 años, múltiples parejas sexuales, consulta por dolor pélvico, n/v. Se constata: Tax 38,5º, leucocitosis, Frenkel + (dolor a la movilización del cuello uterino) y en fondo de saco vaginal, y en la especuloscopia se observa secreción mucopurulenta. 1*Embarazo 2*Apendicitis 3*Enf. Pélvica Inflamatoria (EPI) Chlamydia Trachomatis Tto DOXICICLINA ABSCESO TUBOOVÁRICO COMPLICADO POR EPI

31. Caso Clínico 2: • Productor ganadero, 56 años, consulta por fiebre, sudoración profusa a predominio nocturno (FIEBRE ONDULANTE) , lumbalgia, coxalgia y dificultad para la deambulación. • 1*TBC • 2*Discopatía • 3*Brucelosis BRUCELLA TTO DOXICICLINA

32. Caso Clínico 3: Hombre 22 años (nadador de aguas abiertas) consulta por fiebre, conjuntivitis, cefalea intensa, mialgias, n/v. Ud observa un leve tinte ictérico 1*Conjuntivitis por Herpes Virus 2*Dengue 3*Leptospirosis Caso Clínico 4: Marcus de 65 años, dueño de un coto de caza, lo consulta por fiebre, cefalea, mialgias, n/v. Ud observa máculas en muñecas y tobillos y algunas petequias. 1*Fiebre de las Montañas Rocallosas 2*Triquinosis 3*Gripe A Leptospira Tto DOXICICLINA Rickettsia DOXICICLINA

33. Brucella(Brucelosis) Vibrio Cholerae(Colera) Chlamydia Psitacchi(Psitacosis) Chlamydia Trachomatis(EPI, Linfogranuloma venereo, Uretritis Gonococcicas) Rickettsias(Fiebre de las Montañas Rocosas, Tifos, Fiebre Q) Treponema Pallidum(Sifilis) Leptospira Borrelia(Enf de Lyme) M. pneumoniae(Neumonia)

34. Farmacocinética

35. Efectos Adversos Locales: ∞ Irritación del tubo digestivo / sitio de inyección (dolor) / Flebitis (iv) Sistémicos: ∞ Superinfección (colitis pseudomembranosa) ∞ Hipoplasia del esmalte / Pigmentación dentaria / Alteración del desarrollo esquelético ∞ Hepatotoxicidad (> en embarazadas) ∞ Sme de Fanconi (droga envejecida) ∞ Dbt insípida nefrogenica (Demeclociclina se usa en SIHAD) ∞ Uremia prerrenal ∞ Fotosensibilidad ∞ Onicolisis y pigment ungueal ∞ Pancreatitis aguda y Shock Séptico (Tigeciclina) ∞ Hipertensión endocraneana benigna del adulto (Pseudo tumor cerebral) ∞ Trastornos vestibulares ∞ Leucocitosis, linfocitos atipicos, purpura trombocitopenica (ttos largos) ∞ Embriotoxicidad

36. Sme de Fanconi: poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfaturia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis Pigmentación dentaria Pseudomembranous Colitis Associated with Clostridium difficile Fotosensibilidad

37. Tetraciclinas Contraindicaciones • Embarazo • Menores de 8 años • Hipersensibilidad Interacciones: Cationes bi/trivalentes:↓ absorción Antiácidos, lácteos Esteroides sexuales:Anticonceptivos. Digoxina:↑ la BD x elim de Eubacterium Lentum Warfarina:inhib del MTB hepático y alt de la síntesis de vit K (↑ riesgo de hemorragia). Aminoglucosidos: se potencian contra Brucellas

38. Tigeciclina • Nuevo grupo de drogas: Glicylciclinas. • Análogo Minociclina. • Aprobado en 2005 por FDA y en 2006 por ANMAT para: 1) Infecciones complicadas de piel y partes blandas por E. coli, Enterococus faecalis, S. aureus, S. agalactiae, S. pyogenes y Bacteroides fragilis 2) Infecciones complicadas intraabdominales por Citrobacter freundii, Enterococus faecalis, S. aureus, Bacteroides fragilis, Clostridium, Peptoestreptococus

39. Tigeciclina • Bacteriostática. Mismo mecanismo de acción que Tetraciclinas. Se une a 30s con mayor afinidad. • Efecto postantibiotico

40. Tigeciclina • Adm: solo IV • La t1/2: puede aumentar hasta el 43% en Insuf Hepática. • Func. Renal disminuida: de elección Doxiciclina y Tigeciclina xq no se acumulan en cantidades importantes en Insuf Renal, y se eliminan como quelatos inactivos en heces (↓ riesgo de superinfección)

41. Tigeciclina Gram+:Staphylococcus aureus (meticilino sus. y resistentes) , Streptococcus spp, Entrococcus faecalis (vanco sus.y resistentes), Staphylococcus epidermidis (vanco sus.y resistentes),Enterococcus faecium , Listeria monocytogenes . Gram- : Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Aeromonas hydrophilia, Pasteurella multocida, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes Anaerobios:Bacteriodes spp, Clostridium perfringes Peptoseptococcus micros . Patogenos multiresistentes: Staphylococcus aureus (SAMR), Staphylococcus epidermidis (MRSE), Enterococcus (EVR), Acinetobacter baumannii ; Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pneumoniae (SPPR) resistentes a tetraciclinas, aminoglucosidos, carbapenemos, quinolonas

42. Linezolide Familia: Oxazolidinonas Espectro:microorganismos Gram (+) SAMR, SAVR, Neumococo Resistente a Penicilina, Enterococcus Faecalis / Faecium Resistentes a Vancomicina (EVR) Mec. De Acción:Inhibe la Síntesis Proteica mediante su unión al sitio P de la Subunidad Ribosomal 50s. No existe resistencia cruzada con otras clases de antibióticos. Indicaciones:Infecciones causadas por microorganismos multiresistentes. NAC y nosocomiales Infecciones cutáneas y de tejidos blandos complicadas y no complicadas. Infecciones por Enterococos Vancomicina Resistentes.

43. Farmacocinética Adm: Oral, IV Vida Media: 4-6 hs Metabolismo: oxidación no enzimática Excreción: 85% del Fco en orina (35% en forma inactiva y 50% en forma de dos metabolitos inactivos) y un 7-12% en heces. Interacciones: -Dieta con alto contenido de Tiramina (HTA) -Simpaticomiméticos (Dopamina, Pseudoefedrina, etc) -Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (Sme Serotoninérgico)

44. Efectos Adversos: Nauseas, vómitos, diarrea, alt de la coloración de la lengua y del gusto, cefalea, reacciones cutáneas, elevación de enzimas hepáticas. Anemia, Leucopenia, Pancitopenia, Trombocitopenia, se recomienda efectuar RECUENTO PLAQUETARIO en aquellos enfermos con riesgo: de sangrado, trombocitopenia de base, tto con otros fármacos que puedan disminuir el num de plaquetas o aquellos pacientes en los q el tto con Linezolide se prolongue mas de 2 semanas.