Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH

1. Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004

2. OBJETIVO • Dar a conocer los aspectos farmacológicos más importantes de los NNRTI utilizados actualmente en la clínica. • Examinar la evidencia que sustenta su uso en la TARV • Revisar aspectos de resistencia y nuevos antivirales de este grupo

3. AGENDA • Introducción • Aspectos Farmacológicos • Ensayos clínicos para el uso de NNRTI en TARV • Efavirenz • Nevirapina • Delavirdina • Comparación • Estudios de reasignación • Reacciones adversas más frecuentes • Utilidad de Nevirapina en transmisión vertical • Resistencia en NNRTI • Nuevos agentes

4. Introducción • NNRTI fueron introducidas entre 1996-8 • Son piedra angular de HAART • Recomendados como terapia de primera línea: • Perfil farmacocinético • Mejor dosificación • Salva a IP • 3 agentes aprobados • Químicamente diversos, igual mecanismo de acción, diferente perfil farmacocinético y RAM

5. Farmacología • Mecanismo de acción • Inhibe la transcripción viral • Se une a un “bolsillo” alostérico de la TR del VIH 1 • No es sitio del substrato

6. Nevirapina: Presentación y dosis • Tabletas de 200 mgSol. oral. 50mg/5ml • Viramune, (Boeringher Ingelgheim) • FDA: Jun 1996 • Inicia 200 mg qd VO por 2 semanas • Luego aumentar a 200 mg bid

7. Efavirenz:Presentación y dosis • Cápsulas de 50, 100 y 200 mg. Tableta de 600 mg • Sustiva (Dupont Ph, B-M-S) • FDA Sep 1998Stocrin (Merck) • 600 mg qd antes de dormir

8. Delavirdine:Presentación y dosis • Tabletas de 100 y 200 mg • Rescriptor (Pharmacia) • FDA abril 1997 • 400 mg PO tid

9. Farmacocinética

10. Interacciones más importantes

12. Ensayos clínicos más importantes:Efavirenz: • Combinación con PI: • DMP-003: EFV + IDV,74% < 50 cps/ml 48 s • DMP-024: 53% < 50 cps/ml 24 sResultados inferiores a EFV+2 NRTI(DART II) • DART II: EFV/3TC/d4TXR qd: • 24 s: 78% CV<400c/ml • Bien tolerado • Gilead 903: 600 p, nuevos TDF/EFV/3TC vs d4T/EFV/3TC, • 96 s: demostró potencia y durabilidad de EFV

14. Ensayos clínicos más importantes:Efavirenz: • EFV vs. PI • BMS 034: 805 p nuevos: ATZ vs EFVATZ(404): 48 s: 70% <400c; 32% <50 cEFV(401): 48 s: 64% <400c; 37% <50 c • Dupont 006: 1266 p, 3 esquemas: 48 s <50c/mlEFV/AZT/3TC: 70%. A las 144 s: Rebote: 8, 7 y 3,5%EFV/IDV: 48 %IDV/AZT/3TC: 43%Abandonaron IDV 43% vs 27% en EFV

16. Ensayos clínicos más importantes:Efavirenz: • The CLASS: 297 p, nuevos. Abacavir+3TC +: • EFV: 48 s: <50 copias: 93% • APV/rtv: 48 s: <50 copias: 73% • d4T:48 s: <50 copias: 73% En pacientes con CV de base >100,000: • EFV: 48 s: <50 copias: 77% • APV/rtv: 48 s: <50 copias: 53% • d4T:48 s: <50 copias: 55%

17. Ensayos clínicos más importantes:Nevirapina: • The INCAS: NVP + AZT + ddI, pacientes nuevos • 52 s: 52% CV <400 c/ml • The Atlantic: 298 p n, (48 sem) ddI/d4T +: • NVP: CV < 50 c/ml: 49% (mejor perfil lipidico) • IDV: 49% • 3TC: 40% • The COMBINE: 142 p n,(12 m) AZT/3TC +: • NVP: 75% (< 200 c/ml) • NFV: 60% Tuvo mala adherencia.

18. Ensayos clínicos más importantes:Efavirenz vs Nevirapina: • Meta análisis:HIV Clin Trials 2001:Demostró efectividad similar en respuesta virológica • Estudio retrospectivo de 3 cohortes:AIDS 2001, AIDS 2002 y HIV Clin Trials 2002:Mostraron superioridad virológica de EFV sobre NVP • The 2NN, 1216 p n. 4 brazos: d4T/3TC + : 48 s • NVP qd: < 50 c/ml: 56% • NVP bid: 56% • EFV: 62% • EFV + NVP: 47% NVP: Hepatoxicidad + rush EFV: SNC Abandonaron por RAM NVP >EFV (p<0,001) 2 fallecieron por NVP

20. Ensayos clínicos más importantes:Switch • De IP a NNRTI, son virológicamente efectivos • NVP: se logra mejoría en perfil lipídico, resistencia ainsulina, mínimo en lipodistrofia The ATHENA, 125 p, • EFV: Una revisión de 14 estudios con 910: • Falla virológica en sólo un 6% • Efectos en TGC y colesterol fueron variables y la distribución grasa raramente cambió.

22. Reacciones adversas • Efavirenz • Efectos transitorios del SNC: debiliad, insomnio, incapacidad para concentración, somnolencia y sueños anormales • Se presentan al principio, resuelven dentro de las primeras 2 a 4 s • Luego de 4 sem la prevalencia es de 5 a 9% • 2 a 5% requieren descontinuación. Más en farmacodependientes • Se tolera más si se toma en la noche • Rash en 15 a 27%, no requiere descontinuación • Trastorno del perfil lipídico y ginecomastia

23. Reacciones adversas • Nevirapina: • Más común rash: 17%, 7 % descontinuación • Reacciones dérmicas severas: SJ, NET • Hepatoxicidad: hepatitis fulminante y falla hepática • FR: VHC(+) y consumo de >40 g/d de alcohol • Rash y comp hepático asociado a rash ocurren en primeras 6 sem • Cualquier evento hepático puede producirse en cualquier momento

25. Rash y Nevirapina

29. NVP y transmisión vertical • The HIVNET 012 trial: Uganda 1997 y 1999: AZT vs NVP: 25% vs 13% (riesgo estimado de transmisión) 14 a 16 sem. • Se detectó gen K103N en 19% de los que recibieron NVP y en 46% de niños infectados • Tal mutación tendió a desaparecer a los 12 a 24 meses. • Actualmente es de mucha utilidad.

30. Aspectos de resistencia • El mismo sitio de acción • Cualquier mutación produce reacción cruzada en los demás NNRTI • 2 codones de TR: 179 a 190 y 100 a 108 • Mutaciones: • Y18C: NVP y DLV • K103N: EFV, NVP y DLV • Un estudio en Sn Fco. Resistencia primaria a NNRTI: • 1996: 0% • 2001: 17% (p<0,003)

31. Nuevos NNRTI • Más de 30 estructuras • Emivirine • Tthiocarboxanilide UC-781 • Capravirine • DPC 083 • TMC 125 (etravirine)