Inhibidores de la Cox-2

1. Inhibidores de la Cox-2 Cátedra de Urología FCM UNCuyo Dr Pablo Alvarez

2. Historia • Entre 1893 y 1897 el químico alemán Félix Hoffman (Bayer) convierte el acido salicílico en acido acetilsalicílico • En el siglo XX, desde la década del 50 surgió el resto de los antinflamatorios no esteroideos (AINE) • En la década de los 70 se describieron los roles de las prostaglandinas

3. En 1971 Vane publicó sus observaciones acerca del efecto inhibitorio sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) • En 1990 Needleman y en 1991 Xie con nuevas técnicas y utilizando nuevos polisacáridos bacterianos describen la síntesis de novo de una proteína COX COX-2 Las acciones antinflamatorias surgen de la inhibición de la cox-2 (inducible), mientras que los efectos adversos están relacionados con la inhibición de la cox-1

4. Introducción Los AINES inhiben la COX, y por lo tanto la producción de prostaglandinas y tromboxanos COX COX-1 COX-2 CONSTITUTIVA INDUCIDA Se encuentra en la mayoría de los tejidos en condiciones normales cumpliendo un papel protector Es inducida en el lugar del daño celular para mediar la respuesta inflamatoria

5. Para mejorar la acción antiinflamatoria de los AINE minimizando los efectos adversos se han desarrollado: Los inhibidores preferentes de la COX-2: (meloxican y nimesulida) Los inhibidores selectivos de la COX-2: (celecoxib y rofecoxib)

7. Clasificación • Hasta el año 1998 se consideraba racional clasificar a los AINES según su estructura química:

8. Con el advenimiento de los COXIBS (inhibidores COX-2), la tendencia actual es agruparlos según su capacidad de inhibir el 50% de la COX-2 y comparar con la concentración necesaria para inhibir el 50% de la COX-1

9. Indicaciones y Posología • Rofecoxib: La indicación autorizada es el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoidea • La dosis inicial recomendada en artrosis es de 12,5 mg/día • La dosis recomendada en AR es de 25 mg/día

10. Celecoxib: La indicación es el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o artritis reumatoidea • La dosis recomendada en la artrosis es 200 mg/día • La dosis recomendada en la AR es de 200-400 mg administrados en dos tomas

11. Inhibidores Selectivos de la COX-2 y Efectos Adversos Gastrointestinales • Los efectos adversos GI pueden ser:leves (dolor abdominal, dispepsia, nauseas, úlceras endoscópicas); o graves (hemorragia, perforación) • Los dos ensayos que se han planteado evaluar la toxicidad gastrointestinal de los inhibidores de la COX-2 frente a otros AINE no selectivos son el VIGOR y el CLASS • Conclusión: • La incidencia de efectos GI leves de los inhibidores de la COX-2 es similar o menor a la de los AINE no selectivos • La incidencia de úlceras endoscópicas en estudios a corto y medio plazo es significativamente menor • Los datos publicados muestran que los inhibidores de la COX-2 reducen el riesgo de complicaciones GI graves ( no esta demostrado que esta diferencia se mantenga a largo plazo)

12. Riesgo Cardiovascular de los Inhibidores de la COX-2 • Los resultados muestran: • VIGOR: Se observó una mayor incidencia de episodios trombóticos cardiovasculares confirmados (IAM, angina inestable, muerte súbita) con el rofecoxib que con el naproxeno • CLASS: No hubo diferencias entre celecoxib, diclofenac e ibuprofeno • En los otros dos ensayos no hubo diferencias entre rofecoxib, nabumetona y placebo

13. Inhibidores de COX-2 como Quimiopreventivos • La COX-2 es expresada por una variedad de lesiones premalignas y cánceres • Se ha detectado hasta en 50% de los adenomas malignos y en mas del 80% de los adenocarcinomas • La COX-2 y la PGE2 promueven el crecimiento y la diseminación tumorales a través de una cadena de señales que incluyen (EGFR “epidermal growth factor receptor”, el PPAR “peroxisome proliferator-activated receptor” y la vía de proteinquinasas activadas por mitógenos/Ras “MAPK” • El efecto sobre estas vías moleculares se traduce en la regulación de los factores angiogénicos, antiapoptóticos, las quimioquinas y los mediadores de la inmunosupresión

14. Relación entre la COX-2 y la progresión del Cáncer • Se ha comprobado la expresión aumentada de COX-2 en una amplia variedad de carcinomas • En general este hecho se correlaciona con manifestaciones de fenotipos de mayor malignidad • Se ha demostrado que la presencia de la COX-2 es un factor de peor pronóstico en pacientes con cáncer

16. Efectos de la COX-2 sobre la Carcinogénesis Estimula la angiogénesis a través de la regulación en la producción de factores angiogénicos como las PG, el factor de crecimiento vascular endotelial y el factor de crecimiento de los fibroblastos La COX-2 y sus productos (PGE2) son responsables de la inhibición del sistema imunitario (inhibición de células dendríticas, linfocitos T CD4+ y CD8+, las células natural killer y macrófagos La COX-2 y sus prostanoides aumentan la resistencia celular a la muertepor apoptosis

17. Estudios han demostrado que ciertos inhibidores de la COX-2 como el sulindac pueden retardar el crecimiento de cultivos celulares de neoplasias de colon • Los inhibidores selectivos de la COX-2 como el celecoxib y rofecoxib poseen potente efecto inhibitorio sobre la angiogénesis • También minimizan la acción inmunosupresora de los prostanoides y restauran los mecanismos de rechazo de las células tumorales Los resultados de los estudios preclínicos han indicado que los inhibidores selectivos de la COX-2 poseen capacidad para prevenir la aparición de cáncer, frenar el crecimiento tumoral y reducir la diseminación a distancia

18. Inhibidores de COX-2 y cáncer Urológico • (Journal of Urology 2007) Vitaly Margulis y col - University of Texas • Se comparó la expresión de la COX-2 en vejiga normal vs vejiga con cáncer superficial, invasor y metastásico. Y se determinó si la expresión de la COX-2 está asociado a alteraciones moleculares comunmente halladas en CA vesical • Se determinó por inmunohistoquímica la COX-2, p21,p27,pRB, p53, MIB-1, Bax, Bcl-2, cyclin D1, cyclin E y caspace 3, de 9 pacientes con urotelio normal (cistectomía de causa benigna); 21 pacientes con CA superficial (RTU), 157 con CA invasor (cistectomía radical) y 41 pacientes con ganglios linfáticos positivos

19. Conclusiones: • La COX-2 no está expresada en urotelio normal y si lo está en urotelio con patología • -La COX-2 está asociada con enfermedad agresiva biologicamente a nivel molecular sugiriendo un rol importante en el desarrollo del cáncer de vejiga y su invasión • La COX-2 no fue hallada en los pacientes con vejiga normal (0%), mientras que su expresión en pacientes con cáncer fue de 52% (RTU), 62% (cistectomía radical), y 80% (GL +). • La expresión de la COX-2 está asociada con estadíos patológicos altos, invasión linfovascular y metástasis hacia ganglios linfáticos. • También está asociada con alteraciones en la expresión del p53, pRB, ciclin D1 y caspace.

20. Conclusiones • La eficacia antiinflamatoria de los inhibidores de la COX-2 es similar a la de los antiinflamatorios más frecuentemente utilizados (ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco). • La incidencia global de efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal es menor, aunque no están exentos de ellos. • Aunque los datos publicados muestran que los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen el riesgo de complicaciones gastrointestinales graves, todavía no está claramente demostrado que esta diferencia se mantenga a largo plazo. • No está claro el posible riesgo cardiovascular de los inhibidores de la COX-2, por lo que sería conveniente realizar un ensayo clínico controlado, aleatorizado y con un diseño adecuado que lo determine.

21. Debe evitarse su uso indiscriminado y hay que estar atentos ante la posibilidad de efectos adversos inesperados. El posible riesgo cardiovascular puede ser un ejemplo de ellos. • Los inhibidores selectivos de la COX-2 poseen capacidad para prevenir la aparición de cáncer, frenar el crecimiento tumoral y reducir la diseminación a distancia. • Los resultados mencionados han estimulado el inicio de diversos ensayos clínicos, para explorar la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la COX-2, junto con las modalidades terapéuticas clásicas, en pacientes con cáncer de distinta localización.

22. MUCHAS GRACIAS