FARMAKOEPIDEMIOLOGI

1. “A desire to take medicine is, perhaps, the great feature which distinguishes man from other animals”(Sir William Osler, 1891) . . . If the whole materiamedica, as now used, could besunk to the bottom of the sea, it would be all the better formankind, and all the worse for the fishes. (Oliver Wendell Holmes, Medical Essays, “Currents and Counter-Currents in Medical Science”, 1861)

2. FARMAKOEPIDEMIOLOGI Definisi : Farmakoepidemiologi (FarEpi) adalah ilmu yang mempelajari tentang penggunaan obat dan efeknya pada sejumlah besar manusia. (Strom B.L. 1989) Aplikasi latar belakang, metoda dan pengetahuan epidemiologik untuk mempelajari penggunaan dan efek obat dalam populasi manusia (Porta and Hartzema)

3. FARMAKOEPIDEMIOLOGI Definisi : “Studitentangobatsebagaipenentukesehatandanpenyakitpadapopulasiumumtakterseleksi.” (Spitzer)

4. RUANG LINGKUP FarEpi vs Farmakologi: Farmakologi : ilmu yang mempelajari efek obat Farmakologi klinik: ilmu yang mempelajari efek obat pada tubuh manusia Farmakologi--- FarEpi --- Farmakologi Klinik

5. FarEpi vs Farmakologi Klinik Untuk mengoptimalkan penggunaan obat, salah satu prinsip Farmakologi klinik adalah : terapi secara individual, atau disesuaikan dengan kebutuhan spesifik tiap pasien. Terapi individual ini membutuhkan rasio keuntungan/resiko yg spesifik untuk tiap pasien. Harus diperhatikan potensi keuntungan dan efek merugikan dari obat, dan diantisipasi bahwa status klinik pasien dapat mempengaruhi hasil terapi.

6. FarEpi vs Farmakologi Klinik Contoh: Pada pasien dgn infeksi serius, gagal hati serius, dan penurunan fungsi ginjal, dalam mempertimbangkan terapi dengan gentamisin, tidak cukup hanya dengan mengetahui bahwa gentamisin berpeluang kecil menyebabkan kerusakan ginjal  karena pasien dgn kegagalan fungsi hati beresiko besar terhadap efek samping kerusakan ginjal dibanding pasien normal.

7. FarEpi vs Farmakologi Klinik FarEpi berguna untuk memberikan informasi tentang efek merugikan dan menguntungkan dari obat  memungkinkan penilaian yg lebih baik tentang keseimbangan rasio resiko/keuntungan dari penggunaan obat pada pasien tertentu.

8. FarEpi vs Farmakologi Klinik Farmakologi Klinik dibagi: Farmakokinetika dan Farmakodinamika. Farmakokinetika:studi tentang hubungan antara dosis administrasi obat dan kadar dalam darah/serum yang dicapai, berkaitan dengan ADME. Farmakodinamika: studi tentang hubungan kadar obat dengan efek obat. Keduanya memungkinkan prediksi efek obat pada pasien setelah administrasi regimen dosis tertentu

9. FarEpi vs Farmakologi Klinik • FarEpi terutama mempelajari efek samping obat. • Efek samping obat dibedakan tipe A dan tipe B. • Tipe A: reaksi umum, berhubungan dgn dosis, bisa diprediksi dan kurang serius. • Tipe B: membutuhkan penghentian terapi, disebabkan reaksi hipersensitivitas atau imunologi, dll.

10. 1 2 3 4

12. Type “C” • Berhubungandgnterapijangkapanjang, mis. KetergantunganBenzodiazepine & Analgesic nephropathy. • Diketahuidgnbaik & dapatdiantisipasi Type “D” reactions • Menyebabkanefek carcinogenic & teratogenic. • Onsetnyatertundadansangatjarangkarenastudimutagenicity & carcinogenicity diwajibkansebelumobatdiijinkanberedar.

13. FarEpi vs Farmakologi Klinik • Umumnya studi efek samping (ES) obat dilakukan dgn pengumpulan laporan insiden kesakitan atau kematian akibat penggunaan obat. • Tetapi penentuan penyebab ES yang dilaporkan menjadi sulit saat akan dilakukan terhadap kelas obat yang sama  diperlukan studi epidemiologi.

14. FarEpi vs Farmakologi Klinik • Umumnya studi efek samping (ES) obat dilakukan dgn pengumpulan laporan insiden/kasus kesakitan atau kematian akibat penggunaan obat. • Tetapi penentuan penyebab ES yang dilaporkan menjadi sulit saat akan dilakukan untuk membandingkan kelas obat yang sama  diperlukan studi epidemiologi.

15. FarEpi vs Farmakologi Klinik • Studi ESO sebaiknya didukung studi kasus ESO. • Awalnya peneliti menguji kasus ESO untuk membuat keputusan klinis subjektif, apakah kejadian ESO benar-benar disebabkan pemakaian obat sebelumnya, berdasarkan kasus individual. • Sekarang dilakukan studi kontrol untuk menjamin bahwa ESO memang terjadi karena penggunaan obat. • Kolaborasi studi farmakologi klinik & epidemiologi  FarEpi

16. FarEpi vs Epidemiologi • Epidemiologi adalah studi tentang distribusi dan faktor penentu penyakit dalam populasi. • FarEpi mempelajari penggunaan dan efek obat pada sejumlah besar manusia  cabang ilmu epidemiologi. • Dua area dasar epidemiologi: studi penyakit infeksi dalam populasi besar  epidemik, dan studi peyakit kronis. • Area FarEpi mengadopsi teknik studi epidemiologi penyakit kronis, untuk mempelajari pengunaan dan efek samping obat.

17. FarEpi vs Epidemiologi • FarEpi menjembatani antara farmakologi klinik dengan epidemiologi. • Dari farmakologi klinik FarEpi mengadopsi fokus penelitiannya, dari epidemiologi FE mengadopsi metode penelitiannya. • Dengan kata lain FarEpi mengaplikasikan metode epidemiologi dalam area farmakologi klinis  pada prosesnya, pendekatan logistik & metodologi terus berkembang.

18. FarEpi vs Epidemiologi • FarEpi menjembatani antara farmakologi klinik dengan epidemiologi. • Dari farmakologi klinik FarEpi mengadopsi fokus penelitiannya, dari epidemiologi FE mengadopsi metode penelitiannya. • Dengan kata lain FarEpi mengaplikasikan metode epidemiologi dalam area farmakologi klinis  pada prosesnya, pendekatan logistik & metodologi terus berkembang.

19. Clinical pharmacology Pharmacoepidemiology Epidemiology Strom

20. Pharmacology Therapeutics Pharmacoepidemiology Epidemiology Statistics Spitzer

21. Health services research Economics Epidemiology Health economics Outcomes research Clinical epidemiology Pharmaco- Epidemiology Conceptualization by Harry Guess

22. LATAR BELAKANG SEJARAH • Regulasi obat bertujuan menjamin hanya obat yang efektif dan aman, yang tersedia di pasaran. • Th 1937, > 100 orang meninggal karena gagal ginjal akibat eliksir sulfanilamid yang dilarutkan dalam etilenglikol memicu diwajibkannya uji toksisitas praklinis untuk pertama kali. Selain itu industri diwajibkan melaporkan data klinis tentang keamanan obat sebelum dipasarkan. • Th 1950-an, ditemukan kloramfenikol dapat menyebabkan anemia aplastis.

23. LATAR BELAKANG SEJARAH • Th 1952 pertama kali diterbitkan buku tentang efek samping obat. • Th 1960 dimulai program MESO (monitoring efek samping obat) • Th 1961, bencana thalidomid, hipnotik lemah tanpa efek samping dibandingkan golongannya  ternyata menyebabkan cacat janin. Studi epidemiologi in utero memastikan penyebabnya adalah thalidmid  teratogen. • Th 1962, diperketat harus dilakukannya uji toksikologi sebelum diuji pada manusia.

24. LATAR BELAKANG SEJARAH • Setelah itu (th 970an-1990an) mulai banyak dilaporkan kasus/kejadian ESO yg sudah lama beredar. • Th 1970an Klioquinol dilaporkan menyebabkan neuropati subakut mielo-optik (setelah 40 tahun digunakan). • Dietilstilbestrol diketahui menyebabkan adenocarcinoma serviks & vagina (stlh 20 thn) • Dan lain-lain penemuan ESO yang menyebabkan pencabutan ijin edar atau pembatasan pemakaian.

25. LATAR BELAKANG SEJARAH • Berbagai ESO yang dilaporkan memicu pencarian metode baru untuk studi ESO pada sejumlah besar pasien  pergeseran dari studi efek samping ke studi kejadian ESO. • Th 1990an dimulai penggunaan Far Epi untuk mempelajari efek obat yang mengntungkan, aplikasi ekonomi kesehatan untuk studi efek obat, studi kualitas hidup, dll. • Th 1996 : Guidelines for Good Epidemiology Practices for Drug, Device, and Vaccine Research (USA). studi

26. REGULASI PERIJINAN OBAT BARU • Perijinan obat baru harus melewati uji praklinis (hewan coba) dan uji kinis : • Fase I (probandus sehat, kecuali utk sitotoksik): untuk menentukan metabolisme obat, mencari rentang dosis aman, mengidentifikasi reaksi toksik. • Fase II (sejumlah kecil pasien) : utk mendapatkan lebih banyak informasi farmakokinetika, ES relatif, informasi efikasi obat, penentuan dosis harian & regimen. • Fase III (sejumlah besar pasien, 500-3000): evaluasi efikasi & toksisitas obat  randomized clinical trial.

27. Animal studies Phase 1 Phase 2 Human subjects Phase 3 Drug approval • Not always required Phase 4 • Human subjects

28. 1 3 PC 2 4 Phases of Drug Development PC: Preclinical studies 1: Dose escalation in normals 2: Dose ranging, first time in patients 3: Pivotal trials for registration 4: Post-marketing, not always required Drug Approval

29. Pre-marketing Post-marketing Pre-de-marketing

30. Limitations of Pre-marketing Trials • Carefully selected subjects may not reflect real-life patients in whom drug will be used • Study subjects may receive better care than real-life patients • Short duration of treatment

31. Limitations of pre-marketing trials-2 • Study size • Studies with 3000 patients cannot reliably detect adverse events with an incidence of < 1 per 1000, even if severe • Studies with 500 patients cannot reliably detect adverse events with an incidence of < 1 per 166, even if severe

32. Consequences of Limitations of Pre-marketing Trials • About 20% of drugs get new “black box” warnings after marketing • About 4% of drugs are ultimately withdrawn for safety reasons

34. KONTRIBUSI POTENSIAL FAR-EPI • Memberikan informasi yang mendukung data yg telah didapat pada studi pra-marketing: a. presisi lebih tinggi b. Pada pasien yg tdk menjadi objek studi pra- marketing ( anak, geriatri, ibu hamil, dll) c. Hasil modifikasi karena pemakaian obat lain (interaksi obat) atau adanya penyakit lain. d. Relatif terhadap obat lain dgn indikasi sama

35. KONTRIBUSI POTENSIAL FAR-EPI • Memberikan informasi baru yang belum didapat dari studi pra-marketing: a. Penemuan efek samping & efek menguntungkan yg tidak terdeteksi sebelumnya (efek tdk biasa dan efek tertunda) b. Informasi pola pemakaian obat c. informasi efek overdosis obat d. Implikasi ekonomis dari pemakaian obat • Kontribusi umum Far-Epi: • Reasuransi keamanan obat • Pemenuhan kewajiban etik dan legal