The effect of pregnancy on immune mediated inflammatory diseases IMID

1. The effect of pregnancy on immune mediated inflammatory diseases (IMID) J.Mieke Hazes, MD, PhD Department of Rheumatology Erasmus Medical Center Rotterdam

3. Casus 1 Mrs. L. 35 y, asian, G0P0 History: 2001 RA (morning stiffness, > 6wk persistent arthritis, > 2 joint groups, involvement hand joints, symmetrical RF +, erosions) 2008 Mantoux +, 6 months INH before start biologicals Auto-antibodies: SS-A: - , SS-B - 2009 (june) flare 2010 DAS28 8.0 (very high disease activity) DMARD history: MTX till 2008 (dec), adalimumab till 2009 (jan) stop because of pregnancy wish Current medication: Prednisone 1dd 15 mg � 20 mg

4. Will you give the green light for pregnancy?

5. Casus 2 Mrs. S. 25 y, Caucasian, G0P0 History: 2001 SLE (non-erosive arthritis, oral ulcers, ANA +, anti-dsDNA: +) 2007 flare, no kidney involvement 2008 DVT with OAC, anti-phospholipids - ; 3 month sintrom Auto-antibodies: SS-A +, Current medication: Plaquenil 1 dd 200 mg, Imuran 1 dd 150 mg, Actonel 1x/wk 25 mg Prednisone 1dd 5 mg, Sintrom v.a.

6. Will you give the green light for pregnancy?

7. Rheumatoid Arthritis and pregnancy In 2002 belde mij een 80 jarige RA pati�nte, zij had sinds haar 20ste RA. In de oorlog werd ze zwanger, en nooit tevoren was haar RA rustiger geweest, dan toen met een medicijn te bereiken was. Ze vertelde dat haar arts zo onder de indruk was, dat hij op zijn fiets is komen kijken wat zwangerschap op RA kan doen. Haar medicijn was dan ook altijd zwanger te zijn. In 2002 belde mij een 80 jarige RA pati�nte, zij had sinds haar 20ste RA. In de oorlog werd ze zwanger, en nooit tevoren was haar RA rustiger geweest, dan toen met een medicijn te bereiken was. Ze vertelde dat haar arts zo onder de indruk was, dat hij op zijn fiets is komen kijken wat zwangerschap op RA kan doen. Haar medicijn was dan ook altijd zwanger te zijn.

8. Effect of pregnancy on RA disease activity during pregnancy Reumatoid arthritis (RA) ameliorates during pregnancy Hench 1938: 90% Ostensen 1983: 75% Barrett 1999: 63% Nelson 1993: 53% Retrospective, various definitions of disease activity, low numbers, no studies starting from pregnancy wish (bias) Voorgaande studies meldden verschillende percentages waarmee de kans op spontane verbetering of zelfs remissie wordt beschreven. Een postpartum flare treedt bij ongeveer 90% van de pati�nten op, ongeacht of er een verbetering tijdens de zwangerschap geweest is. Alle voorgaande studies hebben met elkaar gemeen dat ze voornamelijk retrospectief de ziekteactiviteit hebben gemeten. Nooit werden vrouwen met RA al vanaf hun zwangerschapswens ge�ncludeerd voor onderzoek. We denken dat in het tijdperk van nieuwe medicatiemogelijkheden er meer vrouwen met RA waarschijnlijk een zwangerschapswens krijgen, waarvoor adequate voorlichting gegeven moet kunnen worden. Ons onderzoek draagt daar aan bij. Voorgaande studies meldden verschillende percentages waarmee de kans op spontane verbetering of zelfs remissie wordt beschreven. Een postpartum flare treedt bij ongeveer 90% van de pati�nten op, ongeacht of er een verbetering tijdens de zwangerschap geweest is. Alle voorgaande studies hebben met elkaar gemeen dat ze voornamelijk retrospectief de ziekteactiviteit hebben gemeten. Nooit werden vrouwen met RA al vanaf hun zwangerschapswens ge�ncludeerd voor onderzoek. We denken dat in het tijdperk van nieuwe medicatiemogelijkheden er meer vrouwen met RA waarschijnlijk een zwangerschapswens krijgen, waarvoor adequate voorlichting gegeven moet kunnen worden. Ons onderzoek draagt daar aan bij.

9. RA relapse after pregnancy Overview studies of postpartum relapse: Klipple 1989: 90% <1 year postpartum Oka 1960: 98% < 4 months postpartum Barrett 2000: high disease activity 6 months postpartum in women who were breast feeding

10. Summary of epidemiological data on onset and course of RA in relation to pregnancy Amelioration of RA during pregnancy, peak 3rd trimester Flare postpartum 2-5 x ? risk of RA onset during pregnancy 3-6 x ? risk of RA onset within 3 months postpartumSilman et al. 1992, Lansink et al. 1993, Nelson et al. 1997 Ever pregnant: 2x ? risk for RA Hazes et al. 1990, Spector et al. 1990, Nelson et al.1997 Ever pregnant: possibly better outcome RA Drossaers et al. 2002

11. PARA-study Nation wide, ongoing prospective study in the Netherlands Course of RA before, during and after pregnancy in RA patients (N=169) Characteristics Mean age, years 31,7 Med duration of RA, months 34 (2-62) RF pos, % 71 Anti-CCP pos, % 66 Erosive, % 72

12. Methods Inclusion criteria: 1987 ACR Criteria for RA Vrouwen met RA volgens de ACR criteria doen mee aan de PARA-studie wanneer zij een zwangerschapswens hebben of reeds zwanger zijn. Deelneemsters worden derhalve maximaal 7 keer bezocht; zoals aangegeven in het schema. Voor deze analyse gebruikten we gegevens van 169 voldragen zwangerschappen en we analyseerden medicijngebruik, de gewrichtsscores van 28 gewrichten en bepaalden het CRP. Vrouwen met RA volgens de ACR criteria doen mee aan de PARA-studie wanneer zij een zwangerschapswens hebben of reeds zwanger zijn. Deelneemsters worden derhalve maximaal 7 keer bezocht; zoals aangegeven in het schema. Voor deze analyse gebruikten we gegevens van 169 voldragen zwangerschappen en we analyseerden medicijngebruik, de gewrichtsscores van 28 gewrichten en bepaalden het CRP.

13. Methods Disease activity: DAS28-CRP-3 *) = [0.56x ?(T28) + 0.28x ?(SW28) + 0.36xLn(CRP+1)] x 1.10 + 1.15 ( Range 0 - 10 ) Response: definition Amelioration: according to EULAR response criteria Deterioration: �reverse� EULAR response criteria Remission: DAS28-CRP-3 < 2.6 Statistical analysis course DAS28: Mixed linear model Verder berekenden we de DAS28 met CRP maar zonder GH, op basis van ons eerdere onderzoek is dat de betrouwbaarste maat tijdens de zwangeschap. Om de verbetering tijdens de zwangerschap uit te drukken, werd gebruikt gemaakt van de EULAR response criteria. Voor de verslechtering postpartum, gebruikten we �omgekeerde� EULAR response criteria Remissie is gedefinieerd als een DAS28-CRP-3 score van < 2.6 Statistisch werd het beloop van de ziekteactiviteit, zowel tijdens de zwangerschap als postpartum, getoetst met een Mixed linear model. Verder berekenden we de DAS28 met CRP maar zonder GH, op basis van ons eerdere onderzoek is dat de betrouwbaarste maat tijdens de zwangeschap. Om de verbetering tijdens de zwangerschap uit te drukken, werd gebruikt gemaakt van de EULAR response criteria. Voor de verslechtering postpartum, gebruikten we �omgekeerde� EULAR response criteria Remissie is gedefinieerd als een DAS28-CRP-3 score van < 2.6 Statistisch werd het beloop van de ziekteactiviteit, zowel tijdens de zwangerschap als postpartum, getoetst met een Mixed linear model.

14. Course disease activity RA according to EULAR response criteria Zoals gezegd zouden we ook het percentage vrouwen dat verbetert tijdens de zwangerschap aan de hand van de EULAR response criteria ook tonen. Totaal verbeterde 39%, zowel goede als matige responses beschouwd. Postpartum verslechterde 38%. Zoals gezegd zouden we ook het percentage vrouwen dat verbetert tijdens de zwangerschap aan de hand van de EULAR response criteria ook tonen. Totaal verbeterde 39%, zowel goede als matige responses beschouwd. Postpartum verslechterde 38%.

15. Course of RA disease activity DAS28-CRP (n=169)

16. MS Relapse rates during pregnancy

17. Course of RA during pregnancy; PARA-study

18. Results: medication use before, during and after pregnancy

19. Levels of RF and anti-CCP during pregnancy and postpartum. The median levels of anti-CCP and all subclasses of RF were stable during pregnancy Levels of anti-CCP and IgM-RF and IgA-RF declined postpartum Women both RF negative and anti-CCP negative had higher change of improvement during pregnancy compared to women positive for either or both RF and anti-CCP75% vs 39%, (p=0.01) Occurrence of flare was not associated with presence of anti-bodies

20. Fetal outcome in RA

21. Results � pregnancy outcome

22. Results � birth weight

23. Results � birth weight

24. RA �premature birth: PARA study

25. Psoriasis during pregnancy Arch Dermatol 2005;141:601-6

26. Psoriasis during pregnancy Prospective study 47 psoriasis patients during pregnancy: 55% improvement (? correlation with estrogen levels) 21% no change 23% worsening Post-partum 9% improvement 26% no change 65% worsening Psoriasis most often improves during pregnancy and flares during postpartum Improvement during pregnancy correlates with estrogen levels Very rarely a severe form of generalized pustular psoriasis is encountered during pregnancy: impetigo herpetiformis. Therefore psoriasis treatment can often be discontinued during pregnancy. For those wanting treatment topical steroids, anthralin or UVB can be given. Psoriasis most often improves during pregnancy and flares during postpartum Improvement during pregnancy correlates with estrogen levels Very rarely a severe form of generalized pustular psoriasis is encountered during pregnancy: impetigo herpetiformis. Therefore psoriasis treatment can often be discontinued during pregnancy. For those wanting treatment topical steroids, anthralin or UVB can be given.

27. Pregnancy outcome psoriasis Case-control study 145 pregnancies in psoriasis patients Recurrent abortions (OR = 2.1, 95% CI 1.1-4.9, p = 0.04) Chronic hypertension (OR = 2.9, 95% CI 1.01-8.3, p= 0.048) Caesarian delivery (CD) (OR = 4.1, 95% CI 2.3-7.5, p < 0.001) Conclusion: significant association exists between psoriasis and pregnancy complications Almost no studies on pregnancy outcome in psoriasis. Available studies yield conflicting results.Almost no studies on pregnancy outcome in psoriasis. Available studies yield conflicting results.

29. Effect of pregnancy on course of SLE Effect pregnancy Risk factor 2x higher risk of flares No specific time relation Active disease before conception Severity of flares not different than outside pregnancy

30. Effect of pregnancy on course of SLE

31. Fetal outcome in SLE

32. Influence of SLE on fetal outcome

33. SLE: neonatal outcome

34. ANTI-RHEUMATIC MEDICATION AND PREGNANCY

35. FDA Categories for use of medicaton in pregnancies

36. First line anti-rheumatic medication

37. Specific second line anti-rheumatic medication

38. ANTI-RHEUMATIC MEDICATION AND PREGNANCY Little experience with anti-TNF in rheumatic diseases

39. Case 1 : RA Current situation Auto-antibodies � SS-A Medication � high dose prednisone Fertility problem? (age) High disease activity - aim for low disease activity Management advice Anti-TNF ? (experience gastroenterology) DAS28< 4.0 Prednisone < 10 mg per day Fertility and obstetric consultation before conception

40. Case 2 : SLE, SS-A+ , recent DVT Current situation Recent DVT with OAC Auto-antibodies � SS-A Medication Plaquenil 200mg Prednisone 5mg Azathioprin 150 mg Actonel Sintrom Management advice Strict obstetric attendance (preferable before conception) LMWH till 6wks after delivery Monitoring fetal heart action stop bisfosfonate and Sintrom (Lower azathioprine if possible) Strict clinical and lab controls every 6-3 weeks

41. Recommendations Before pregnancy: Achieve low disease activity Drug management dependent on severity of disease and risk/benefit ratio Preconceptive counseling During pregnancy Coordinated rheumatologic and obstetric controls Frequent monitoring in complicated (SLE) patients and/or patients needing immunosuppressive or biologic drugs Discuss breastfeeding After delivery Timely start of effective disease modifying drugs Specialist nurse advice for child care

42. Course of immune mediated auto-immune diseases (IMID) in relation to pregnancy RA : � 50% spontaneous improvement disease activity, � 40% flare after delivery ( most patient already restarted medication) Y de man A&R 2007 Ankylosing spondylitis: no substantial changes of disease activity during or after pregnancy Y de Man Thesis (review) 2009 MS: lower risk of relapse during pregnancy , increased risk of relapse first 6 months after child birth A Argyriou (review) Reproductive Sci 2008 Psoriasis: seems to improve during pregnancy and deteriorates first 6 weeks after delivery R Ceovic (review) Acta Dermatovenerol 2009

43. Course of immune mediated auto-immune diseases (IMID) in relation to pregnancy SLE: 2x higher risk of flare (risk factor: active disease before conception). Higher risk of obstetric complications (hypertension, pre-eclampsia, HELLP syndrome. 2x higher risk of fetal loss, risk of neonatal adverse outcome (pre-term birth, intrauterine growth retardation, neonatal lupus, neonatal heart block. Scleroderma: No substantial changes of disease activity during or after pregnancy Risk of renal crisis in early aggressive disease (cave prednisone) Dermatomyositis/polymyositis: Risk of flare is low Fetal outcome: moderate �poor (�50% at term), risk higher when active disease before conception