LES ANTICOAGULANTS

1. Clou plaquettaire Dissolution du caillot Hémostase primaire 3 étapes Coagulation Caillot de fibrine Fibrinolyse LES ANTICOAGULANTS DEFINITIONS • Hémostase • Coagulation • Fibrinolyse

2. AT III Protéine C + Protéine S SCHEMA GENERAL DE L’HEMOSTASE Surface sous endothéliale Kininogène F XII Thromboplastine tissulaire + Ca++ Kallicréine F XIIa + Prékallicréine F XI F XIa F VII F IX F IXa F IX F VIII Ca++ F VIIa PF 3 Plasminogène F X F Xa F X Activateur tissulaire Urokinase F V Ca++ Fibrinogène PF 3 Plasmine F II Thrombine Fibrine monomères F XIII F XIIIa Fragments de fibrine Ca++ Fibrine stable

3. DIFFERENTES CLASSES de MEDICAMENTS AGISSANT sur la «COAGULATION» Héparines et apparentés Fibrinolytiques Antiagrégants plaquettaires AVK Demie vie ± longue Héparines Apparentés HNF HBPM Héparinoides Dérivés de l’hirudine

4. Stase Hypercoagulabilité • Facteurs favorisants Lésions de l’endothélium Patients cancéreux Artérielles • 2 types de thromboses Veineuses LES MALADIES THROMBOEMBOLIQUES • Origine

5. Héparines non fractionnées HBPM Origine extractive Origine extractive Act° immédiate (IV) ou 1h (SC) Action rapide (SC) Activation d’ATIII Inactivation du facteur Xa HEPARINES (1) Propriétés

6. SCHEMA GENERAL DE L’HEMOSTASE Surface sous endothéliale Kininogène F XII Thromboplastine tissulaire + Ca++ Kallicréine F XIIa + Prékallicréine AT III F XI F XIa F VII F IX F IXa F IX F VIII Ca++ F VIIa PF 3 Plasminogène F X F Xa F X Activateur tissulaire Urokinase F V Protéine C + Protéine S Ca++ Fibrinogène PF 3 Plasmine F II Thrombine Fibrine monomères F XIII F XIIIa Fragments de fibrine Ca++ Fibrine stable

7. Héparines non fractionnées HBPM Origine extractive Origine extractive Act° immédiate (IV) ou 1h (SC) Action rapide (SC) Activation d’ATIII Inactivation du facteur Xa Prévention de la maladie thromboembolique (médecine, chirurgie & HD) Maladie thrombo-embolique veineuse et artérielle AVC par embolie d’origine cardiaque Traitement curatif des TVP et de l’embolie pulmonaire Prévention de la maladie thrombo-embolique Traitement de l’angor instable HEPARINES (1) Propriétés Indications

8. Voie IV (héparine sodique) Voie SC uniquement Voie SC (héparine calcique) HEPARINES (2) Héparines non fractionnées HBPM Modalités d’administration Posologies Curatif 50 à 100 UI/kg en bolus IV puis 400 à 600 UI/kg/j en IV ou 500 UI/kg/j en 2 à 3 SC Curatif 2x/j (spécialités identiques) ou 1x/j (spécialités de 2ème générat°) Préventif TVP : 1x/j Préventif 150 UI/kg en 2 à 3 injections SC Angor instable 2x/j

9. Risque hémorragique Risque hémorragique Précoces et modérées Thrombopénies Thrombopénies non exclues Sévères et tardives Eruptions cutanées possibles Réactions allergiques locales ou générales Elévation des transaminases Ostéoporose (traitemt prolongé) HEPARINES (3) Héparines non fractionnées HBPM Effets secondaires

10. Interactions médicamenteuses Association CI : injection IM, ponction et injection intra articulaires ou intra artérielles, infiltration sympathique Association déconseillées : AINS, salicylés, ticlopidine Association avec prudence : AVK, corticoïdes, thrombolytiques HEPARINES (4) Héparines non fractionnées HBPM Précautions d’emploi Insuffisance hépatique ou rénale HTA sévère Sujets âgés Antécédents ulcéreux

11. Contre-indications Antécédents d’allergie et/ou de thrombopénie Manifestations ou tendances hémorragiques Période post-op (chir. cerveau ou moelle épinière) Endocardite bactérienne (sauf prothèse mécanique) ou épanchement péricardique Ulcère gastro-duodénal évolutif AVC hémorragique Certaines associations Injection IM Antidote 1mg de Protamine  100 UI d’héparine ? HEPARINES (5) Héparines non fractionnées HBPM

12. HEPARINES (6) Intérêt des HBPM / rapport aux HNF • moins hémorragiques • actions prolongées => conditions d’administration • thrombopénies moins fréquentes • surveillance biologique simplifiée

13. HEPARINES (7) Procédure COMEDIMS/GTHT En pratique aux HCC • Modalités de dilut° (4ml + 44ml NaCl 0,9% =>416UI/ml) • Débit de perfusion (dose en UI/24h / 10 000) • Modalités de suivi des traitements d’HNF en PSE • Protocole d’ajustement posologique Portail intranet des HCC – Commissions : protocoles et recommandations

14. FONDAPARINUX (1) Pentasaccharide de synthèse • Propriétés Activation de l’ATIII

15. SCHEMA GENERAL DE L’HEMOSTASE Surface sous endothéliale Kininogène F XII Thromboplastine tissulaire + Ca++ Kallicréine F XIIa + Prékallicréine AT III F XI F XIa F VII F IX F IXa F IX F VIII Ca++ F VIIa PF 3 Plasminogène F X F Xa F X Activateur tissulaire Urokinase F V Protéine C + Protéine S Ca++ Fibrinogène PF 3 Plasmine F II Thrombine Fibrine monomères F XIII F XIIIa Fragments de fibrine Ca++ Fibrine stable

16. Indications • Prophylaxie des troubles thrombo-emboliques veineux • Traitement curatif des TVP et de l’embolie pulmonaire • Angor instable ou infarctus du myocarde FONDAPARINUX (1) Pentasaccharide de synthèse • Propriétés Activation de l’ATIII

17. Effets secondaires • Risque hémorragique & anémie • Céphalées • Troubles digestifs • Troubles hépatiques • Divers (douleurs, oedèmes, réaction allergiques) • Administration et posologies • Administration SC profonde • Curatif : 7,5 mg x 1/j (50 à 100kg) • Préventif : 2,5 mg x 1/j FONDAPARINUX (2)

18. Précautions d’emploi • Patients à risque hémorragique élevé (troubles de la coag., poussée ulcéreuse, hémorragie intra crânienne récente, intervention chirurgicale récente) • Association aux autres anticoagulants, aux antiagrégants plaquettaires et aux thrombolytiques • Anesthésies péridurales & rachianesthésies • IR modéré • IH sévère • TIH de type 2 FONDAPARINUX (3)

19. Contre indications • Hypersensibilité connue • Saignement évolutif cliniquement significatif • Endocardite bactérienne aiguë • IR sévère • Interactions médicamenteuses • Autres médicaments qui agissent sur la coagulation FONDAPARINUX (4)

20. Danaparoide sodique (ORGARAN® 750 mg) Origine animale, mais structure chimique  de l’héparine Prophylaxie et traitement curatif des manifestations thrombo embolique chez les patients atteints de TIH de type II • Désirudine (REVASC® 15 mg) Dérivé de synthèse, inhibiteur puissant de la thrombine Prévention des TVP après chirurgie orthopédique (prothèse du genou ou de la hanche) • Lépirudine (REFLUDAN® 50 mg) Dérivé de synthèse, inhibiteur puissant de la thrombine Inhibition de la coagulation chez des patients atteints d'une TIH de type II et de maladie thromboembolique Maniement très délicat AUTRES ANTICOAGULANTS INJECTABLES

21. ANTICOAGULANTS ORAUX (1) Antagonistes de la vitamine K • Propriétés Action retardée

23. SCHEMA GENERAL DE L’HEMOSTASE Surface sous endothéliale Kininogène F XII Thromboplastine tissulaire + Ca++ Kallicréine F XIIa + Prékallicréine AT III F XI F XIa F VII F IX F IXa F IX F VIII Ca++ F VIIa PF 3 Plasminogène F X F Xa F X Activateur tissulaire Urokinase F V Protéine C + Protéine S Ca++ Fibrinogène PF 3 Plasmine F II Thrombine Fibrine monomères F XIII F XIIIa Fragments de fibrine Ca++ Fibrine stable

24. Dérivés coumariniques • Familles chimiques Dérivés de l’indane-dione Action brève (délai d’action 24 à 72 h ; durée d’action de 1 à 2 j) Action intermédiaire (délai d’action 1 à 2 j ; durée d’action environ 2 j) • 3 groupes Action lente (délai d’action 36 à 72 h ; durée d’action de 3 à 5 j) ANTICOAGULANTS ORAUX (1) Antagonistes de la vitamine K • Propriétés Action retardée

25. ANTICOAGULANTS ORAUX (2) • Pharmacocinétique • Résorption digestive importante • Fixation importante à l’albumine plasmatique • Catabolisme hépatique • Elimination urinaire prédominante • Indications • Prévention de la maladie thrombo-embolique • Prothèse valvulaire, valvulopathie • Fibrillation auriculaire • IDM compliqué d’insuffisance cardiaque ou troubles du rythme, ou anévrisme ventriculaire • Embolies systémiques récidivantes

26. Dose initiale empirique car sensibilité individuelle importante • Posologies Adaptation posologique individuelle 1 seule prise journalière pour les dérivés de longue durée d’action, 2 prises pour les autres ANTICOAGULANTS ORAUX (3) • Adaptation posologique : • Fonction de l’INR (International Normalized Ratio) • Valeurs cibles : • 2,5 à 4,5 (embolies récidivantes, prothèses méca, IDM • 2 à 3 (maladie thrombo-embolique, phase A de l’IDM antérieur, FA, valvulopathies, bioprothèses cardiaques)

27. Surdosage • Arrêt momentané, reprise quand l’INR est proche de 3 • Hémorragie majeure, PPSB ou vitamine K ANTICOAGULANTS ORAUX (4) • Effets secondaires Risque hémorragique en cas de surdosage (INR  5) Diarrhées Dérivés coumariniques : troubles digestifs, urticaire, alopécie, ulcération buccales (acénocoumarol) Dérivés de l’indane-dione : réactions d’hypersensibilité Nécroses cutanées par thromboses capillaires en cas de déficit en protéine C

28. ANTICOAGULANTS ORAUX (5) • Précautions d’emploi • HTA sévère, • insuffisance hépatique ou rénale, • sujets âgés • surveillance biologique • arrêt des AVK toujours progressif • relais de l’héparine : chevauchement jusqu’à obtention de l’INR recherché • interactions nutritionnelles nombreuses

29. Interactions médicamenteuses Associat° CI : inj IM, pct° et inj intra articulaires ou intra artérielles, AINS pyrazolés, salicylés à forte dose, miconazole ANTICOAGULANTS ORAUX (6) • Contre-indications Antécédents d’allergie aux produits Manifestations ou tendances hémorragiques Ulcère gastro-duodénal, varices oesophagiennes Période post-op (chir. cerveau, moelle épinière, oeil) Péricardite liquidienne Grossesse (coumariniques) et allaitement (indane-dione) AVC récent Certaines associations

30. Héparine de bas poids moléculaire • Préventif : numération des plaquettes • Curatif : numération des plaquettes préalable puis régulière, et surveillance de l’activité anti-Xa (rythme ??) SURVEILLANCE d’un TRAITEMENT ANTICOAGULANT(1) • Héparine non fractionnée • Bilan préalable : TCA, fibrinogène, NFS, plaquettes et CRP • Durant le traitement : TCA (1x/j), plaquettes (2 x/semaine)

31. SURVEILLANCE d’un TRAITEMENT ANTICOAGULANT(2) • Antivitamines K • Bilan préalable : NFS, créatininémie, BH, TP, protéine C • Durant le traitement : TP et INR tous les 2 j, puis 1x/semaine, puis tous les mois)