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LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS 11 OCTOBRE 2012

Une révolution en marche:. LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS 11 OCTOBRE 2012. HISTORIQUE. 1914 découverte de l’héparine, 1940 thérapeutique 1950 AVK 1990 HBPM. Principales limites AVK. Délai d’action Fenêtre thérapeutique étroite Surveillance biologique INR Durée d’action

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LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS 11 OCTOBRE 2012

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  1. Une révolution en marche: LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS11 OCTOBRE 2012

  2. HISTORIQUE • 1914 découverte de l’héparine, 1940 thérapeutique • 1950 AVK • 1990 HBPM

  3. Principales limites AVK • Délai d’action • Fenêtre thérapeutique étroite • Surveillance biologique INR • Durée d’action • Iatrogénie importante • Interactions médicamenteuses et alimentaires

  4. CARACTERISTIQUES PHARMACOLOGIQUES • Bloquent de façon spécifique et réversible un facteur de coagulation: • F II a: Dabigatran • F X a: Rivoraxaban, Apixaban • Effet rapide ( 2-3 heures) • Effet anticoagulant commencerait à disparaitre au bout de 12 h (prudence) • Pas d’antidote. PPSB in vitro, à confirmer • Pas de test spécifique en routine

  5. Fonction rénale: critère majeur • Élimination rénale et risque de surdosage • Clairance créat avant traitement • Contre indiqués chez les insuf rénaux sévères • Adaptations posologiques entre 30 et 50 ml:mn • Sujets âgés • Posologies et schémas thérapeutiques différents, AMM • Pharmacogénétique: Dabigatran

  6. Interactions médicamenteuses: • Absorption intestinale (dabigatran) transport actif via la P-glycoprotéïne potentiellement modulée par: (réduction posologie?) • Quinidine, amiodarone • Diltiazem, Vérapamil • Ketoconazole, itraconazole • Anti VIH: ritonavir, saquinavir, nelfinavir • Immunosuppresseurs: tacrolimus, cyclosporine • Métabolisation hépatique (Rivaroxaban): CYP3A4 • Augmentent effet: antifongiques, anti VIH • Réduisent effet: phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital

  7. LES DIFFERENTES INDICATIONS

  8. Prophylaxie thromboembolique • AMM: prévention des évts thromboemboliques veineux en post op chirurgie orthopédique genou et hanche • Rivoraxaban (XARELTO°) 10 mg/j 2 à 5 semaines • Dabigatran (DABIGATRAN°) • 110 mg x 2/j • 75 mg x 2/j sujets âgés ou clearance 30 à 50 ml/mn • Apixaban (ELIQUIS°) 2,5 mg x 2/j • > 100 000 français déjà traités • > 50% des prescriptions

  9. Fibrillation auriculaire • Diminution du risque relatif d’AVC 60% • 50% sont traités • INR 2 à 3

  10. CHADS2 • CHA2DS2-VASC (affection vasculaire, 65 à 75 ans, sexe féminin) • 0 pas de ttt ou aspirine • 1 choix mais plutôt AVK • 2 ou plus AVK

  11. Evaluer le risque de saignements • Score HAS-Bled • HTA • Abnormal rénal / liverfunction: 1 pt chacun • Stroke • Bleedingtendency, prédisposition • Labile INR • Elderly > 65 • Drugs (aspirine, AINS,…) / Alcohol : 1 pt chacun • Total 9 • Risque hémorragique si score > 3 mais pas CI

  12. Notion de TTR (Time to Target Range) ACTIVE-W • Risque résiduel d’AVC sous AVK 1 à 3%/an • TTR 50 à 60%

  13. Dabigatran • RE-LY • Rivaroxaban ROCKET-AF • Apixaban • AVERROES vsaspirine • ARISTOTLE

  14. RE-LY Dabigatran PRADAXA° • Méthode PROBE en ouvert • Vs AVK; CHADS² moyen 2,1, suivi moyen 2 ans • 18 113 patients • Étude non infériorité 110 mg x 2 • Etude de supériorité 150 mg x 2

  15. 110 mg x 2: • Pas de différence (AVC et embolies systémiques) • Réduction signif des saignements majeurs et des saignements intracraniens • 150 mg x 2: • Supériorité (AVC et embolies artérielles) • Pas de sur risque hémorragique • Augmentation IDM et dyspepsies • Bonne efficacité cardioversion • Bénéfice maintenu si TTR élevé

  16. ROCKET-AF Rivoraxaban XARELTO° • Double aveugle • Étude de non infériorité • 20 mg 1 fois/jour (15 mg si cl<50 ml/mn) • 14 264 patients • CHADS² moyen 3,48 • Suivi moyen 19 mois • Critère principal: AVC (ischémiques et hémorragiques) + embolies systémiques • Critère de sécurité: évts hémorragiques

  17. Pas de différence critère principal • Critère de sécurité: • De façon globale pas de différence • 5,55% vs 5,42% • Un peu plus de saignements digestifs • 3,15% vs 2,16% (p<0,001) • Moins de saignements intracraniens • 0,77% vs 1,18% (p<0,05)

  18. ARISTOTLE Apixaban • Double aveugle • 18 206 patients • 5 mg x 2 (2,5 mg x 2) • Résultats similaires: jeu égal avec AVK et bonne tolérance

  19. PHLEBITE ET EP:TRAITEMENT CURATIF • Anticoagulant oral • Etudes • Dabigatran • RE-COVER/RE-COVER II • RE-MEDY/RE-SONATE • Rivaroxaban • EINSTEIN-DVT/EINSTEIN-PE • EINSTEIN-EXT • Apixaban AMPLIFY • AMPLIFY-EXT

  20. RECOVER / RECOVER IIDabigatran • Phlébites et EP • 150 mg x 2 / jour en relai après traitement HBPM en moyenne 10 jours • 6 mois de traitement • 2500 patients • Non inférieur aux AVK • Pas de différence pour hémorragies majeures, moins d’hémorragies cliniquement significatives

  21. EINSTEIN-DVT. EINSTEIN-PERivoraxaban • 15 mg x 2 pendant 21 jours puis 20mg 1f/j (15mg si cl 30 à 50 ml/mn) • Traitement d’emblée • EINSTEIN-DVT 3449 patients • EINSTEIN-PE 4833 patients 3,6,12 mois ttt • Non infériorité par rapport au traitement classique • Supériorité concernant les hémorragies majeures (réduites de moitié: 1,1% vs 2,2%)

  22. Attention ne sont pas concernés par les études : • Femmes enceintes • Cancers (pas d’étude spécifique) • Insuf rénaux sévères et insuf hépatiques • FA valvulaire • Prothèses valvulaires mécaniques

  23. EN PRATIQUE • Quels patients placer sous les NAO? les nouveaux patients INR instables • Quels patients garder les AVK? • Les insuffisants rénaux, hépatiques • Phlébites/EP chez cancéreux • Femmes enceintes • Prothèses valvulaires mécaniques • Les patients bien équilibrés sous AVK? • Non: seul intérêt pas d’INR, meilleure connaissance AVK et gestion en urgence • Oui: bénéfice malgré TTR élevé, réduction hémorragies intracrâniennes ++ • Rapport coût/bénéfice • Recommandations, choix du patient +++

  24. Choix du traitement ? • A ce jour aucun élément ne permet d’établir la supériorité d’un NOA par rapport aux autres • Différences pharmacologiques • Protocoles différents • 1 ou 2 prises • Dans phlébite et EP avec Rivoraxaban possibilité de débuter d’emblée sans instaurer de ttt par HBPM • Association avec antiagrégants •  AAS < 100 mg, coronarien « stable » NAO seul • Education thérapeutique +++++ • Plan de gestion des risques

  25. LES RELAIS • Actes opératoires, invasifs • Élimination plus rapide qu’AVK • Selon les recommandations HAS actuelles • ESC 2012: pas de relai la plupart du temps, risques thrombotique/hémorragique (HAS-BLED). Post op reprise quand hémostase OK, rapidité d’action • Relais AVK • AVK  NAO: débuter quand INR < 2 • NAO  AVK: début AVK 2 à 3 jours avant arrêt NAO • Relais voie parentérale • SC: débuter NAO 2 heures avant l’heure prévue de l’injection • IV continue: NAO donné à l’arrêt de la seringue

  26. NAO  voie parentérale: • Attendre 12 heures après la dernière prise pour passer à la voie parentérale

  27. CONCLUSION • Evolution thérapeutique majeure • Apprendre à manier les NAO • Fonction rénale • Prudence: anticoagulants ++++ • Encore des questions non résolues • Libellés d’AMM, recommandations • Education thérapeutique

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