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Vasculites des petits et moyens vaisseaux: diagnostic et avancées thérapeutiques

Vasculites des petits et moyens vaisseaux: diagnostic et avancées thérapeutiques. Patrick Liang Service de rhumatologie Université de Sherbrooke. Vascularites: Définition.

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Vasculites des petits et moyens vaisseaux: diagnostic et avancées thérapeutiques

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  1. Vasculites des petits et moyens vaisseaux:diagnostic et avancées thérapeutiques Patrick Liang Service de rhumatologie Université de Sherbrooke

  2. Vascularites: Définition Groupe de maladies inflammatoires chroniques au cours desquelles la paroi des vaisseaux sanguins est la cible d’une réaction immune. Elles peuvent être primaires: Aucune étiologie connue ne peut être démontrée ou secondaires: Induction par : infection, néoplasie, collagénoses, médicaments

  3. Vascularites systémiques:difficultés diagnostiques • Symptomatologie souvent non-spécifique: symptômes constitutionnels: infection, néoplasie symptômes ischémiques: athérosclérose, mx thromboemboliques • Chevauchement des manifestations entre vascularites • Absence de changements histopathologiques diagnostiques • Absence de tests de laboratoire diagnostiques • Système de classification non idéal

  4. Vascularites: Classification: taille des vaisseauxSelon le type de vaisseau touché de façon prédominante • Gros vaisseaux: aorte et ses principales branches • Moyens vaisseaux: artères viscérales principales et leurs branches (peut inclure des artères moyennes et petites) • Petits vaisseaux: artérioles, capillaires, veinules Les vasculites des moyens ou grands vaisseaux ne touchent pas (rarement) les petits vaisseaux. En contre partie, les vasculites des petits vaisseaux touchent volontiers les vaisseaux de calibre moyen.

  5. CHAPEL HILL NOMENCLATURE Gracieuseté de Loïc Guillevain

  6. Vasculites syttémiques • Entités cliniques relativement jeunes: • 1866: Définition par Kussmaul et Maïer de la PAN • 1931: Reconnaissance du patron propre à la granulomatose de Wegener (Klinger) • 1939: Wegener fait une description plus détaillée de la maladie • 1948: Davson décrit une forme de PAN avec atteinte des petits vaisseaux, distincte de la PAN classique • 1951: Churg et Strauss définissent le syndrome portant leur nom • 1982: Identification des ANCA • 1994: La classification de Chapel Hill définit la polyangiite microscopique (anciennement polyartérite microscopique) en tant qu’entité bien distincte

  7. Épidémiologie • Données générales: (à partir d’une population d’Angleterre) Incidence (WG, MPA, CSS): 20/1 000 000 Prévalence: 145/1 000 000 Âge: 40-74 ans Homme: 23/1 000 000 Femmes: 16/1 000 000 • Incidence: Wegener: 5-10/1 000 000 MPA:5-10/1 000 000 CSS: < 5/1 000 000 PAN: 2-3/1 000 000

  8. Épidémiologie • Hérédité: rares cas familiaux de granulomatose de Wegener PR3 polymorphismes génétiques ex: CTLA4, CXCR2 caucasiens: maladie plus prévalente • Agents infectieux: S. aureus Inflammation granulomateuse PAN: HBV,(HBC, VIH) • Agents environnementaux Silice: PAM, Wegener Activités agricoles: bétail: Wegener Solvants organiques • Médicaments: PTU, allopurinol, minocycline, hydralazine, inhibiteurs des leucotriènes etc…

  9. Quelles sont les manifestations cliniques?

  10. Vascularites des moyens vaisseaux: PAN • Vascularite nécrosante n’atteignant que les vaisseaux de moyen calibre, i.e., petites et moyennes artères • Étiologie inconnue • Dans certains cas, associée à infections par virus de l’hépatite B, et parfois hépatite C et VIH • Rares cas de vascularites nécrosantes avec: EBV, CMV, B19 • Lésions histopathologiques caractérisées par régions d’inflammation focales, exsudatives, d’aspect nodulaire, le long des artères. • Mécanismes responsables: complexes immuns

  11. Périartérite noueuse • 30-60 ans • Touche les hommes autant que les femmes • Rare: incidence d’environ 1-3/1 000 000 • Hyperthermie: 50-60% • Perte de poids: 60-70% • Manifestations musculosquelettiques: 70-80% arthralgies, myalgies, arthrite • Neuropathie périphérique: 50-70% • Manifestations abdominales: 25-50% • Hypertension: 20-25% • Insuffisance rénale: 25% • Lésions cutanées: 50%

  12. Atteinte des moyens vaisseaux

  13. Atteinte des petits vaisseaux

  14. Périartérite noueuse

  15. Vascularites des moyens vaisseaux: PAN • Absence de glomérulonéphrite • Absence de manifestations pulmonaires • Pas associé à ANCA (présents chez au plus 5% des patients)

  16. Vasculites à ANCA • Granulomatose de Wegener (WG) • Polyangiite microscopique (PAM) • Syndrome de Churg-Strauss (CSS) • Glomérulonéphrite pauci-immune • Vasculites médicamenteuses à ANCA

  17. Vasculites à ANCA: manifestations cliniquesgranulomatose de Wegener Présentation (%) Durant la maladie(%) ORL 70 90 Poumons 45 85 Reins 20 80 Yeux 15 50 MSK 30 65 Neuro Mononévrite multiplex Rare 15 SNC Rare 8

  18. Vasculites à ANCA: manifestations cliniquesPolyangiite microscopique (PAM) • Symptômes constitutionnels 50-75% • Atteinte cutanée 40-66% • Atteinte neurologique 30-60% • Glomérulonéphrite 80-90% • Atteinte pulmonaire 50% • ORL 0-35% Distinctions du Wegener: Inflammation non-granulomateuse Absence de cellules géantes Atteinte ORL plutôt rare Image pulmonaire exempte de lésions nodulaires et cavitations

  19. Vasculites à ANCA: manifestations cliniquesSyndrome de Churg-Strauss (CSS) Classiquement, on décrit 3 phases: Asthme, rhinite allergique +/- polypes nasaux, sinusites Début souvent plus tardif (>30 ans) Sévérité plus importante chez environ 50%,  dans les semaines précédant la vasculite Précède en moyenne le Dx de CSS de 9 ans Eosinophilie, infiltrats pulmonaires Vasculite Il existe beaucoupe de chevauchement entre les stades toutefois

  20. Vasculites à ANCA: manifestations cliniquesSyndrome de Churg-Strauss (CSS) % • Infiltrats pulmonaires: 40-70 • Hémorragie alvéolaires • Épanchements pleuraux • Atteinte neurologique: • Périphérique 50-75 • SNC 8 • Peau 40-70 • Gastrointestinal 30-50 • Cœur 13-23 • Rein 16,5 jusqu’à 45-50

  21. Propylthiouracil Allopurinol Hydralazine Minocycline ciprofloxacine Clozapine Penicilline Sulfasalazine phenytoine Vasculites à ANCA: Induction par médicaments • Manifestations peuvent survenir quelques semaines à quelques mois après le début du médicament • Peuvent être légères à sévères, indissociables de celles rencontrées dans la granulomatose de Wegener • Notre expérience: manifestations cutanées, arthralgies/arthrite, uvéites représentent les manifestations les plus fréquentes

  22. Comment les diagnostiquer?

  23. Diagnostic • Clinique • Laboratoire et radiologie • Biopsie lorsque possible • ANCA • Exclusion de maladies infectieuses ou néoplasiques ou encore d’effets secondaires médicamenteux

  24. Distinctions entre vasculites à ANCA et PAN

  25. Vasculites des petits et moyens vaisseaux Bilan sanguin: • Formule sanguine: • Leucocytose; (leucopénie plus rare, en particulier ds WG) • Anémie: chez jusqu’à 70% des patients avec WG • Thrombocytose: idem • Thrombopénie: rare dans WG • VS et CRP: • Tendent à suivre l’activité de la maladie, mais beaucoup de chevauchement • Microbiologie: • Cultures • Sérologies virales (Hép. B, C (cryoglobulines), VIH)

  26. Radiologie: • Radiographies: • Poumons: • WG: Infiltrats interstitiels ou alvéolaires, parfois evanescents Nodules pouvant devenir cavitaires 34% des patients: infiltrats/nodules asymptomatiques • CSS: Infiltrats (surtout) evanescents chez 38-70% Nodules: moins fréquents, moins tendance à cavitation Hémorragie alvéolaire: rare • PAM: Infiltrats alvéolointerstitiels 70%

  27. Radiologie: • Radiographies: • Sinus: Peuvent être anormales même chez pts asymptomatiques: épaississements muqueux Mauvais examen: Sensibilité mauvaise Mauvaise définition spatiale Radiation élevée Avantageusement remplacé par CT scan sinus et orbites

  28. Histopathologie: • Biopsie: • Dx: Idéalement toujours, si possible • Où: Selon organe touché • Wegener: (vasculite, nécrose, inflammation granulomateuse) • ORL: sinus: 55% muqueuse nasale: 20% larynx: 18% • Poumons: Bx ouverte: 91% BTB: 7% • Rein:  glomérulonéphrite Utile pour l’immunofluorescence (DDx) inflammation granulomateuse: rare

  29. cANCA pANCA

  30. ANCA: algorithme de détection

  31. ANCA • Spécificité de combinaison cANCA/αPR3 élevée • Spécificité de combinaison pANCA/ αMPO: 98% • Rarement, un patron cANCA est associé avec anti-MPO • Rarement, un patron pANCA est associé avec anti-PR3 • Utilité clinique: • Diagnostique • Suivi de l’activité de la maladie (?)

  32. Prévalence des ANCA selon le diagnostic • Granulomatose de Wegener • Diffus: 90% (cANCA 75-85%) • Limité: 50-65% • Rémission: 30-35% • Polyangiite microscopique • 50-80% (pANCA 60%) • Syndrome de Churg Strauss • 30-70% (pANCA principalement)

  33. ANCA: utilité diagnostique • Fonction de la probabilité pré-test VPP Manifestations ORL uniquement: 7-10% Manifestations ORL-pulmonaires 45% Manifestations ORL-pulmonaires-rein 98% • Besoin d’exclure les conditions mimant des vasculites et pouvant être ANCA +. (Infections, médicaments) • Le résultat d’ANCA + n’est en soi que rarement suffisant pour confirmer un diagnostic de vasculite: Bx lorsque possible

  34. Comment les traiter?

  35. Granulomatose de Wegener: traitements • Cyclophosphamide et stéroïdes • 158 patients • Suivi moyen de 8 ans (6 mois à 24 ans) • Protocole: • Cyclophosphamide 2 mg/kg ad 1 an après rémission • Puis sevrage de 25 mg aux 2-3 mois • Prednisone 1 mg/kg X 1 mois • Puis passage à jours alternés sur 2-3 mois et lent sevrage par la suite • Résultats: • Amélioration importante (rémission partielle): 91% • Rémission complète: 75% Hoffman. Ann Intern Medicine (1991)

  36. Granulomatose de Wegener : traitements • Toxicité: • Infections sévères: 46% • Cystite: 43% • Néoplasie de la vessie: 2,8% • Myélodysplasie: 2% • Hypogonadisme (femmes): 57% •  risque relatif : néoplasie: 2,4 vessie: 33 lymphome: 11 • Effets secondaires des stéroïdes • Donc; morbidité reliée au traitement présente chez 42% pts • Rechutes: 50%

  37. Besoin: réduire l’exposition des patients à la cyclophosphamide Nouveau schéma: traitement d’induction avec cyclophosphamide suivi d’un traitement de consolidation avec agent moins toxique Induction: Cyclophosphamide 2mg/kg pour 3-6 mois Prednisone 1mg/kg pour 1 mois puis sevrage ad 0, pour une durée totale de stéroïdes de 6 mois Ou Bolus Doses: 600-1000 mg/m2 Résultats: Taux de rémission: semblable à Cy p.o. Moins d’effets secondaires Taux de rechute plus élevé Hoffman. Am J Med (1990); 89: 403-410 Guillevin. Arthritis Rheum (1997); 40: 2187-2198 Granulomatose de Wegener : traitements

  38. Granulomatose de Wegener : traitements • Consolidation: • Methotrexate: • Langford. Am J Med (2003); 114: 463-469) • Étude ouverte prospective • 42 patients • Cy 2 mg/kg X 3-6 mois + prednisone 1 mg/kg • Remplacement de Cy par MTX 0,3 mg/kg/sem (max 15 mg) puis  à 20-25 mg/sem X 2 ans après rémission puis sevrage (2,5 mg chaque mois) • Suivi médian: 32 mois suivant la rémission (5-71) • Résultats: rémission: 100% rechute: 52% (médiane: 15 mois post rémission) 72% atteinte rénale Tous avaient cessés la prednisone (médiane 9 mois) 64% prenaient toujours mtx pleine dose

  39. Vasculites à ANCA: traitements • Consolidation: • Azathioprine: • Étude CYCAZAREM réalisée par le groupe EUVAS; NEJM (2003); • Population avec PAM (62) et WG (93) = 155 • Protocole: • Prednisone 1 mg/kg • Groupe 1: Cyclophosphamide 2 mg/kg X 3 mois Puis remplacé par AZA X 15 mois • Groupe 2: Cyclophosphamide X 12 mois puis remplacé par AZA X 6 mois • Résultats: • Rémission: 92% • Rechutes: Cy: 17% AZA: 16% À 18mois

  40. Granulomatose de Wegener : traitements • Consolidation: • Mycophenolate mofetil (MMF) • Nowack. JASN (1999); 19: 1965-1971 • Étude ouverte, 11 patients • MMF 2 g die • Résultats: • 15 mois après début MMF: rechute: 1 rémission: 10 (95%) Langford. (Arthritis Rheum Care research (2004); 51: 278 • Étude ouverte, 14 pts, MMF 1000 mg bid • Rémission 100%; rechute: 6/14 (43%) • Étude Improve (groupe EUVAS) en cours

  41. Granulomatose de Wegener : traitements • Consolidation: • Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) • Stegeman. NEJM (1996); 335: 16-20 • 81 patients avec WG, tous en rémission (médiane 13 mois) • 41: TMP-SMX • 40: placebo • Résultats: à 24 mois: • Rémission maintenue : groupe TMP-SMX: 82% groupe placebo: 61% • Le seul bénéfice apparent est sur les affections des voies respiratoires supérieures. • Leflunomide: petite étude ouverte semble encourageante

  42. ANCA+ VASCULITIDES NORAM, (EUVAS) • Comparison of CYC vs MTX for induction of remission in non-renal ANCA+ vasculitis • 100 patients • At 6 mo the remission rates were 89.8% (MTX) and 93.5% (CYC) Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

  43. Relapse: MTX 69.5% and CYC 45% NORAM . Preliminary results (K de Groot for the EUVAS) Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

  44. Granulomatose de Wegener : traitements • Induction avec autres agents que cyclophosphamide (3) • TMP-SMX: • Stegeman. Clev Clin J Med (2002); 69 suppl II: 187 • 31 patients avec Dx confirmé par biopsie et n’ayant jamais reçu Tx • 14 avec atteinte ORL • 17 avec atteinte ORL, arthralgies, sclérite, lésions pulmonaires • Résultats: • Rémission complète : 18 pts • Rémission partielle: 9 pts • Progression de la maladie: 2 pts • Rechute: 11 patients (moyenne 14 mois (2-32)) • Hoffman. Ann Intern Med (1992); 116: 488-494 • 9 patients traités sans aucune rémission obtenue • Utilité demeure controversée comme agent d’induction; se limiterait au traitement de maladie des voies respiratoires seulement

  45. Plasmaphérèse: MEPEX 123/150 patients Gracieuseté du Dr Loïc Guillevain

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