DIABETES E COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES 06/10/2011

1. DIABETES E COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES 06/10/2011

2. NÃO EXISTEM CONFLITOS DE INTERESSE NESTA APRESENTAÇÃO

3. FONTE: FEDERAÇÃO INTERNACIONAL DE DIABETES

4. A RESISTÊNCIA ARTERIAL (MENOR COMPLACÊNCIA) É UMA MEDIDA CUMULATIVA DOS DANOS PROVOCADOS PELOS FATORES DE RISCO CV SOBRE A PAREDE ARTERIAL COM O PROGREDIR DA IDADE A área cinza mostra que o clínico, em geral, desconhece os fatores de risco que estão atuando nesta faixa de idade ↓ Complacência arterial Parede arterial 100 % anormal Pressão arterial média GLICEMIA O ESCORE DE RISCO PODE VARIAR EM CADA ÉPOCA, SE OS FR FLUTUAM EM DIREÇÕES OPOSTAS Parede arterial 100 % normal LÍPIDES Eventos CV 80 anos 40 anos Modificado de Nilsson PM et al Hypertension. 2009;54:3-10

5. O DIABETES MELLITUS E SUAS IMPLICAÇÕES CLÍNICAS (Zilov AV, et al. 7º. Congresso ADA, 2011)

6. ESTUDO ACCORD Diabéticos de alto risco cardiovascular (N = 4733)

7. Controle pressórico, mais ou menos rigoroso, em relação a eventos micro e macrovasculares no diabetes tipo 2 (UKPDS) N = 5102 - Seguimento: 20 anos US Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13

8. EFEITOS DA RESISTÊNCIA À INSULINA Hipertensão arterial Risco CV Obesidade Seticemia por Gram - Resistência à insulina DM 2 Alterações cognitivas Síndrome dos ovários policísticos AIDS Esteato hepatite Câncer Hepatite C (1/3 têm DM)

9. VIAS METABÓLICAS EM ENDOTÉLIO SAUDÁVEL E EM DOENÇAS METABÓLICAS E CARDIOVASCULARES ENDOTÉLIO SAUDÁVEL ENDOTÉLIO INFLAMADO: DOENÇAS METABÓLICAS (D.M.) E CARDIOVASCULARES Tecido adiposo e músculo esquelético Tecido adiposo e músculo esquelético Insulina Insulina Insulina Insulina Citoquinas, AGL R.I. R.I. R.I. R.I. fosforilação em serina Autofosforilação em tirosina IKKβIRS-1 IRS-1 IRS-1 IRS-1 IKKβ ↓ Pi-3-quinase Pi-3-quinase Pi-3-quinase ↓ Pi-3-quinase ↓ PDK-1 PDK-1 PDK-1 ↓ PDK-1 Modificado de Kim J et al. Circulation, 2006; 113:1888-1904 Akt ↓ Akt/PKCζ ↓ Akt Akt/PKCζ NOs ↓ NOs ↓ Translocação do GLUT4 ↑ Translocação do GLUT4 ↑ NO ↓ NO DISFUNÇÃO ENDOTELIAL RESISTÊNCIA À INSULINA ↑VASODILATAÇÃO ↑CAPTAÇÃO DA GLICOSE

10. RESISTÊNCIA INSULÍNICA NO ENCÉFALO (HIPOTÁLAMO, HIPOCAMPO) Insulina A enzima que degrada a insulina (IDE) é a mesma que degrada a substância β amilóide ↑β-amilóide ↑ R.I. R.I. ↑ Insulina ↓IDE Fosforilam o IRS-1/IRS-2 do receptor insulínico em serina e não em tirosina IRS-1 Pi-3-quinase Citoquinas inflamatórias (IL6, TNF-α) e AGL, AII aumentadas e originadas de outros tecidos (por exemplo, tecido adiposo) Favorecem a expressão da proteína APP (proteína precursora do amilóide) PDK-1 Akt ↑ GSK3B ↑ β amilóide Contribuem para a doença de Alzheimer Hiperfosforilação da proteína TAU

11. BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS PRODUZEM RESISTÊNCIA À INSULINA AGL e ácidos graxos de bactérias Gram – (lipopolissacarídeos), pedaços de patógenos (membranas de bactérias, pedaços de DNA e de RNA de vírus), etc. Insulina Ativam os receptores de membrana TLR4 (Toll like receptors) (Toll 4). Receptores em todas as membranas e nos macrófagos R.I. Fosforilam o IRS-1/IRS-2 do receptor insulínico em serina e não em tirosina IRS-1 MYD88 MAL/TIRAP IRAK TRAF 6 TAK 1 JNK (“Junk”). É uma serina quinase Pi-3-quinase IKKβ/IκB/NFκB PDK-1 Akt TNF-α; IL6; iNOs (do tecido adiposo) ↓ Transporte da GLUT ↑ Resistência à insulina Fígado, tecido adiposo, encéfalo Dieta hiperlipídica também ativa serinas quinases (JNK e IKKβ) que fosforilam o IRS-1/IRS-2 em serina

12. BACTÉRIAS GRAM NEGATIVAS PRODUZEM RESISTÊNCIA À INSULINA No estômago existe menor concentração de bactérias (101 a 103/ml), mas aumentam no colon (1011 a 1012/ml) Insulina R.I. No cólon do indivíduo magro há menor quantidade de GRAM - Ativam os receptores TOll 4 No cólon do indivíduo obeso essa quantidade é maior IRS-1 Os produtos enzimáticos finais e as citoquinas produzidas fosforilam o IRS-1/IRS-2 em serina e não em tirosina Pi-3-quinase Os obesos têm alta permeabilidade da membrana da barreira intestinal para os lipopolissacarídeos das bactérias do trato gastro intestinal. PDK-1 Akt A dieta hiperlipídica, por dissolver os lipopolissacarídeos das bactérias, os absorve mais facilmente ↓ NO ↓ Transporte da GLUT ↑ Resistência à insulina Fígado, tecido adiposo, encéfalo

13. ↓ NOS HIPOTÁLAMO: ↓ controle do apetite e ↓ Akt INTESTINO: ↑ LPS Resistência à insulina FÍGADO: ↓ Akt e ↑ produção de glicose TECIDO ADIPOSO e MACRÓFAGOS: ↑ TNF-α e ↑ IL-6 MÚSCULO ESQUELÉTICO: ↓ Akt e ↓ captação de glicose

14. A HIPERINSULINEMIA PREDIZ O DIABETES Incidência (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 1º. TERCIL 2º. TERCIL 3º. TERCIL Tercil do HOMA-IR Resnick H et al. Diabetes Care 2003

15. O PAPEL DA RESISTÊNCIA À INSULINA (RI) E DA HIPERGLICEMIA NA ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA (CALCIFICAÇÃO DAS CORONÁRIAS) 180 148 Escore médio de cálcio: > 170 93 51 26 14 Diabético antigo Diabético recente Não diabético Pré-diabético RI Não RI Meigs JB et al. Diabetes Care 2002;25:1313-19

16. INTOLERÂNCIA À GLICOSE AUMENTA PROGRESSIVAMENTE O RISCO DE MORTALIDADE CARDIOVASCULAR P < 0,01 G ≥ 200 mg/%. Diagnóstico precoce Diabético Intolerância à glicose. Pré-diabético G < 140 mg/% (Sobrecarga) Eschwede E. Horm Metab Res,1995;17(Suppl):14-46

17. REDUÇÃO DO RISCO DAS COMPLICAÇÕES DO DM COM A REDUÇÃO DA HEMOGLOBINA GLICADA Amputação ou óbito por DVP Redução do risco (%) 40 Microvascular 30 Qualquer desfecho do DM Óbito pelo DM IAM fatal e não fatal 20 10 0 Redução de 1 % da HbA1 média já reduz as complicações do DM Br Med J. 2000;321:405-412

18. HEMOGLOBINA GLICADA E COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES Risco relativo 20 Retinopatia 15 Nefropatia 13 11 9 Neuropatia 7 5 Microalbuminúria 3 0 9 8 7 10 11 12 Hemoglobina glicada (%) Diabetes,1995;44:969-83.

19. OBESIDADE ABDOMINAL E RISCO DE DIABETES MELLITUS Risco relativo Sobrepeso, se for gordura visceral, também leva ao DM 24 20 16 12 8 4 0 76-81 < 71 71-75,9 81,2-86 86,1-91 91,1-96,3 > 96 Circunferência abdominal (cm)

20. ESPESSURA ÍNTIMA-MÉDIA DE ARTÉRIAS CARÓTIDAS COMUM E INTERNA EM PACIENTES DIABÉTICOS DO TIPO 1 APÓS 6 ANOS DE TERAPIA INTENSIVA, PAREADOS COM CONTROLES NÃO DIABÉTICOS Pacientesdiabéticos 0,85 As colunas representam os 2º. e 3º. quartis da distribuição Pacientes não diabéticos 0,80 0,75 P = 0,003 P < 0,001 0,70 P < 0,001 P < 0,001 0,65 Espessura IM da carótida IM (mm) 0,60 0,55 0,50 HOMENS MULHERES HOMENS MULHERES 0,45 Artéria carótida comum Artéria carótida interna 0,00 N Engl J Med, 2003;348(23):2294-2303.

21. INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS DO TIPO 1 Incidência cumulativa de eventos Eventos: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal 0,12 N = 1441 0,10 0,08 Tratamento convencional 0,06 0,04 Tratamento intensivo 0,02 P = 0,02 0,00 9 8 10 11 12 13 14 15 16 0 1 2 3 4 5 6 7 17 18 19 Anos desde a entrada N Engl J Med, 2005;353(25):2643-53.

22. ESPESSURA DA CMI DA CARÓTIDA CONFORME A PRESENÇA DE SÍNDROME METABÓLICA E DE DIABETES TIPO 2 1,2 MM 1,1 P < 0,01 1,0 0,9 0,8 0,7 NENHUMA SEM S. METAB S. METAB SEM S. METAB S. METAB Kawamoto R et al. J Atheroscler Thromb. 2007;14:78-85 (2) SEM DIABETES COM DIABETES

23. MORTALIDADE APÓS INFARTO AGUDO CONFORME GLICEMIA ELEVADA NA ADMISSÃO HOSPITALAR, INDEPENDENTE DO DIABETES Mortalidade (%) 40 P < 0,0001 30 23,7 20 18,8 18,3 10 8,1 0 - DM > 198 mg/dl N = 135 - DM ≤ 198 mg/dl N = 1078 + DM ≤ 198 mg/dl N = 167 + DM > 198 mg/dl N = 282 Wahab NN et al. J AM Coll Cardiol, 2002;40:1748-54

24. CURVAS DE KAPLAN-MEIER ESTIMANDO A PROBABILIDADE DE MORTE EM RELAÇÃO À GLICEMIA DE JEJUM, EM NÃO DIABÉTICOS, APÓS INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO SOBREVIDA (%) Glicemia normal em jejum 1,0 Glicemia de jejum 110-121 0,9 Glicemia de jejum 122-138 0,8 0,7 Glicemia de jejum > 138 0,6 P = 0,0001 0,5 0 5 10 15 20 25 30 DIAS Suleiman M et al. Circulation, 2005;111:754-60

25. CURVAS DE KAPLAN-MEIER ESTIMANDO A PROBABILIDADE DE MORTE POR DAC EM 1059 INDIVÍDUOS COM DM2 NÃO INSULINO-DEPENDENTES E 1378 NÃO DIABÉTICOS, COM E SEM INFARTO PRÉVIO SOBREVIDA (%) 100 80 60 40 Não diabéticos sem infarto prévio Diabéticos sem infarto prévio 20 Não diabéticos com infarto prévio CI = 95 % Diabéticos com infarto prévio 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 ANOS Haffner Steven et al. N Engl J Med, 1998;339(4):229-234.

26. INTERAÇÃO ENTRE DIABETES E PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA COM EVENTO PRIMÁRIO CORONARIANO (intervenção cirúrgica ou percutânea). RISCO RELATIVO Não diabéticos 10 Diabéticos 8 6 4 2 0 80 55 60 65 70 75 85 90 95 100 105 110 115 PRESSÃO DIASTÓLICA (mmHg) Messerli Franz et al Ann Int Med, 2006;144(12):884-93.

27. MORTES E EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS TIPO 2 No. DE EVENTOS CARDIOVASCULARES 40 Terapia intensiva Terapia convencional 35 30 25 20 15 N = 160 PACIENTES E COM MICROALBUMINÚRIA 10 5 0 Morte de causas CV AVC Revascu- larização cirúrgica Revascu- larização percutânea Revascu- larização periférica Amputação Infarto do miocárdio Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2008;358(6):580-91.

28. DIABÉTICOS TIPO 2 COM DESENVOLVIMENTO OU PROGRESSÃO DE RETINOPATIA DIABÉTICA Pacientes (no.) Terapia intensiva Terapia convencional 60 50 40 30 20 10 0 8 anos 4 anos Pós-estudo 13 anos Gaede Peter et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-591.

29. EVENTOS CARDIOVASCULARES EM MAIS DE 40.000 MULHERES COM E SEM DIABETES 2, ACOMPANHADAS POR 20 ANOS Eventos C.V. (%) 6 5,02 5 4 3,71 3 2,82 2 1,00 1 0 > 15 anos antes do diagnóstico Sem diabetes 10-14,9 anos antes do diagnóstico < 10 anos antes do diagnóstico Hu F et al. Diabetes Care, 2002

30. INTERVENÇÃO MULTIFATORIAL E DOENÇA CARDIOVASCULAR EM DIABÉTICOS DO TIPO 2 Terapia intensiva 80 PACIENTES QUE ATINGIRAM AS METAS (%) Terapia convencional 70 N = 80 Seguimento por 7,8 anos 60 50 40 30 20 10 0 Hemoglobina glicada (< 6,5 %) Colesterol (<175 mg/%) P.A. sistólica (< 130 mmHg) P.A. diastólica (< 80 mmHg) Triglicérides (< 150 mg/%) Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2003,348(5):383-93.

31. CURVAS DE KAPLAN-MEYER ESTIMANDO A COMPOSIÇÃO DO “END POINT” DE MORTES E EVENTOS CARDIOVASCULARES DE ACORDO COM O TRATAMENTO PROPOSTO EM DIABÉTICOS DO TIPO 2 Composição primária do evento final (%) Eventos: morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, revascularizações cirúrgica e percutânea coronariana, AVC não fatal, cirurgia vascular periférica e amputação 60 Tratamento convencional 50 40 Tratamento intensivo 30 20 N = 160 10 P = 0,007 0 36 48 60 72 0 12 24 84 96 Meses de seguimento Gaede Peter et al. N Engl J Med, 2008; 348(5):580-591

32. OS BENEFÍCIOS DO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS SÃO MAIORES EM PACIENTES COM RISCOS CV MODERADOS E BAIXOS JAMA 2006;15:295(7):801-8

33. 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 DESENVOLVIMENTO DE NEFROPATIA TERMINAL NO DIABETES TIPO 2 DEPOIS DO DIAGNÓSTICO DE PROTEINÚRIA A proteinúria é um marcador importante (e passível de modificação) de gravidade da nefropatia subjacente, bem como importante preditor de progressão para nefropatia terminal (NT). Incidência cumulativa de nefropatia terminal(%) Anos a partir do diagnóstico de proteinúria persistente Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.

34. INCIDÊNCIA CUMULATIVA DE EXCREÇÃO URINÁRIA DE ALBUMINA ≥ 300 mg/24 h EM DIABÉTICOS INSULINO DEPENDENTES, RECEBENDO TERAPIA CONVENCIONAL OU INTENSIVA E COM RETINOPATIA (N = 715) PACIENTES (%) 50 Tratamento convencional 40 P = 0,001 30 20 Tratamento intensivo 10 0 9 3 4 5 6 0 1 2 7 8 Anos de estudo DCCT trial. N Engl J Med, 1993;329(14):977-86

35. INFLUÊNCIA DA PROTEINÚRIA NO RISCO DE AVC E EVENTOS CORONARIANOS NO DIABETES TIPO 2 B: U-Prot 150–300 mg/L A: U-Prot <150 mg/L C: U-Prot >300 mg/L 40 1.0 Sobrevida (%) Incidência (%) P <0,001 0.9 30 A 0.8 B 20 0.7 0.6 C 10 P < 0,001 0.5 0 0 AVC DAC 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Meses U-Prot = concentração proteína na urina Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–39.

36. HOT TRIAL: EVENTOS CARDIOVASCULARES EM DIABÉTICOS E EM NÃO DIABÉTICOS. AVALIAÇÃO PELA PA DIASTÓLICA APÓS 4 ANOS. 30 51,3% redução risco 24,4 25 18,6 20 Eventos / 1.000 Pac/ano 15 11,9 9,9 10,0 9,3 10 5 0 ≤ 90 ≤ 85 ≤ 80 ≤ 90 ≤ 85 ≤ 80 Paciente diabético n= 1.501; p= 0,016 Pacientenão diabético n= 18.790; p= NS Modificado de Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755-1762.

37. ESTUDO AusDiab (N = 10.596) Proporção com microalbuminúria Não hipertenso Hipertenso 30 DM =diabetes 25,4 25 IGT =intolerância à glicose 20 18,5 IFG =Glicemia de jejum elevada 15 NG = Glicemia normal 13,8 10,3 10 8,3 5 4,8 3,7 2,5 0 DM IGT IFG NG Am J Kidney Dis. 2004;44(5):792-8

38. GLICOTOXICIDADE • Estresse oxidativo • Formação do angiotensinogênio • Sinalização proinflamatória • Via hexosamina • INFLAMAÇÃO • Fatores proinflamatórios • (TNF-α, IL-6, IL-1β, PA-1, PCR) • Quinases e fatores de transcrição • JNK, IKK β,NFкB, AP-1 • LIPOTOXICIDADE • Estresse oxidativo • Sinalização proinflamatória • Via ceramida Resistência à insulina Disfunção endotelial DIABETES OBESIDADE DISLIPIDEMIA DOENÇA CORONÁRIA HIPERTENSÃO ATEROSCLEROSE Modificado de Kim J, et al. Circulation, 2006; 113;1888-1904

39. PONTUAÇÃO PARA DOENÇA CARDIOVASCULAR EM HOMENS PARA DOENÇA CORONARIANA, ACIDENTE ENCEFÁLICO, INSUFICIÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA D’Agostino RB et al. Circulation, 2008; 117:743-53

40. PONTUAÇÃO PARA DOENÇA CARDIOVASCULAR EM HOMENS PARA DOENÇA CORONARIANA, ACIDENTE ENCEFÁLICO, INSUFICIÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA D’Agostino RB et al. Circulation, 2008; 117:743-53

41. Idade real do paciente Idade vascular sem diabetes Idade vascular com diabetes D’Agostino RB et al. Circulation, 2008; 117:743-53

42. ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR HIPERTENSÃO NORMOTENSÃO Estágio 3 (≥ 180/≥ 110) ÓTIMO (< 120 ou < 80) NORMAL (120-29 ou 80-84) LIMÍTROFE (130-139 ou 85-89) Estágio 1 (140-159/90-99) Estágio 2 (160-179/100-109) Outros fatores de risco ou doenças Risco baixo adicional Risco basal Risco basal Risco basal Moderado risco adicional Alto risco adicional Nenhum fator de risco Risco baixo adicional Risco baixo adicional Risco adicional muito alto Moderado risco adicional Risco baixo adicional Moderado risco adicional 1 a 2 fatores de risco ≥ 3 Fatores de risco, lesão de órgão-alvo ou SM - D.M. Risco adicional muito alto Moderado risco adicional Alto risco adicional Alto risco adicional Moderado risco adicional Alto risco adicional Risco adicional muito alto Condições clínicas associadas < 15 % 15 – 20 % 20 – 30 % Em 10 anos > 30 % SM: síndrome metabólica; D.M.: diabetes mellitus. VI Diretrizes para o Tratamento da Hipertensão Arterial, 2010

43. OBRIGADO