Controle Físico-Químico Especificações para Controle Físico-Químico Oficiais Não oficiais

1. Controle Físico-Químico • Especificações para Controle Físico-Químico • Oficiais • Não oficiais • Conceitos • Importância • Critério para elaboração e interpretação • Especificações oficiais: principais farmacopéias utilizadas no Brasil e Legislação Anvisa Vigente / Limitações das especificações • Aspectos gerais dos principais itens a considerar no estabelecimento de especificações para matérias-primas e produtos acabados: identificação, pesquisa de impurezas, características FQ, teor e conservação / estabilidade • Principais diferenças entre especificações para o controle de MP e PA. Métodos de separação de constituintes para evitar interferências. Interpretação de especificações

2. Insumos Farmacêuticos • Ocupam um lugar estratégico no mercado econômico • É um dos elementos essenciais na cadeia de produção farmacêutica para assegurar a qualidade dos medicamentos • O Brasil importa aprox. 1,5 bilhões em insumos farmacêuticos ao ano • Maiores fontes: Europa, Coréia, Índia e China • Produtos de qualidade e que atendam as ESPECIFICAÇÕES.

3. Especificações O que é especificação? Onde são empregadas? • CQ • Departamento de compras da empresa / Fornecedores Qual a sua importância ? Garantir o atendimento a requisitos qualitativos e quantitativos de qualidade na fabricação de produtos farmacêuticos.

4. Além das especificações de matérias-primas e produtos acabados,devem existir também especificações relacionadas à água, solventes e reagentes utilizados na produção e nos laboratórios

5. Como é feita a elaboração de especificações de MP e PA ? -Monografias farmacopéicas nacionais -Compêndios oficiais – documentos que que estabelecem os requisitos mínimos para a fabricação e o controle da qualidade de medicamentos -Legislações vigentes ( ausência dos demais) O que fazer caso não seja encontrado monografia oficial de matéria prima, formas farmacêuticas, produtos correlatos ou métodos inscritos na FB IV ?? • RDC 79 ANVISA de 11 abril de 2003 Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais:

6. Compêndios internacionais que podem ser utilizados: • Farmacopéia Alemã • Farmacopéia Americana ( USP) e Formulário Oficial • Farmacopéia Britânica • Farmacopéia Européia • Farmacopéia Francesa • Farmacopéia Japonesa • Farmacopéia Mexicana

7. RDC nº 169, de 21 de Agosto de 2006 - Inclusão da Farmacopéia Portuguesa   Compêndio oficial aceito pela ANVISA RDC nº 37, de 21 de Agosto de 2009 • Inclusão da Farmacopéia Internacional (OMS) e Farmacopéia Argentina na lista de compêndios aceitos pela Agência. • LEGISLAÇÃO VIGENTE . Trata da admissibilidade das Farmacopéias estrangeiras como referência no controle de qualidade de insumos e produtos farmacêuticos,

8. Portanto são aceitos : • Farmacopéia Alemã • Farmacopéia Americana (USP) e Formulário Oficial • F Britânica • Européia • Francesa • Japonesa • Mexicana • Argentina • Farmacopéia Internacional (OMS) O que fazer caso não seja encontrada nenhuma informação em compêndios oficiais? • Legislações Vigentes • Catálogos de fabricantes / fornecedores

9. Farmacopéia Brasileira A Farmacopéia Brasileira é o Código Oficial Farmacêutico do País, onde se estabelecem, dentre outras coisas, os requisitos mínimos de qualidade para fármacos, insumos, drogas vegetais, medicamentos e produtos para a saúde.  Como é elaborada a Farmacopéia Brasileira? É elaborada em parceria com universidades credenciadas e homologada pela Comissão da Farmacopéia Brasileira (CFB), uma comissão oficial nomeada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Qual a relação entre Farmacopéia e a ANVISA A FB faz parte da ANVISA

10. Qual é a função das Farmacopéias? De um modo geral, a função de uma farmacopéia é estabelecer os requisitos de qualidade que os medicamentos, fármacos, drogas vegetais, insumos e produtos para saúde devem obrigatoriamente obedecer. OUTRAS FUNÇÕES: produção e certificação de substâncias químicas de referência SQR e padrões, Comitê Técnico de trabalho (CTT) • São grupos de “experts” em áreas específicas de conhecimento, que fazem parte da Farmacopéia Brasileira e desenvolvem trabalhos direcionados. Os CTTs são subordinadas à Comissão da Farmacopéia Brasileira.

11. Histórico • A primeira farmacopéia Brasileira foi publicada em 1929 e a última teve início em 1988. Esta saiu em fascículos, nos anos de 1996, 2000, 2001, 2002, 2003 e 2005, todas em vigor. Farmacopéia Brasileira Vigente : 4ª Edição de 1988

12. Farmacopéia Americana ( USP 32 Vigente) - Mais completa no que diz respeito aos métodos gerais e número de monografias. Elaborada e revista por comissão (membros de empresa, laboratórios de pesquisa, universidades e intercâmbio com a FoodandDrug (FDA) e associação de indústrias farmacêuticas • Destaque para produção e distribuição de padrões de referência. • Críticas: excesso de metodologias de doseamento por HPLC e dependência exagerada de padrões

13. Especificação técnica de Matéria – Prima Matéria – prima: qualquer substância ativa ou não ativa utilizada na produção de produtos farmacêuticos. Especificação de MP: É um documento que descreve as características / atributos que determinada matéria - prima deve atender para a fabricação de produtos farmacêuticos. Observação : As MP compradas devem atender a FB IV

14. Quais as informações que devem constar numaespecificação? Requisitos que devem constar na especificação de Matéria– prima : Nome Denominação Comum Brasileira (DCB): nome do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovado pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária. Denominação Comum Internacional (DCI): nome do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovado pela Organização Mundial da Saúde. • No caso de matéria-prima vegetal - nome popular, nome científico, parte da planta utilizada;

15. Código da matéria-prima • Descrição qualitativa e quantitativa com os respectivos limites de aceitação • Referências, se existir, da monografia farmacopéica. • Outros dados que podem ser adicionados: • Ensaios de qualidade. • Referência de metodologias de análises utilizadas • Condições de armazenamento e cuidados com o produto • Data de emissão, número da revisão do documento e espaço determinado para assinaturas

16. Exemplo: LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : Fluconazol Código interno: 6161 Descrição do produto (forma, odor e cor) : Pó branco, inodoro. Solubilidade: Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em etanol Faixa de fusão: 138 ºC a 140 ºC Ensaios de Pureza: Cloretos : Máx. 0,035% ( 350 ppm) Sulfatos: Máx. 0,1%( 1000 ppm) Metais pesados: Máx. 0,0025% ( 25 ppm) Ferro: Máx. 0,0025% ( 25 ppm)

17. Perda por dessecação: Máx. 0,5 % • Cinzas Sulfatadas: Máx. 0,2 % • Doseamento: 98,0 % a 101,0% • Contagem total de bactérias: xx UFC/mL • Contagem total de fungos e leveduras: xx UFC/mL • S. aureus: Ausente em 1g • E.coli: Ausente em 1g • P.Aeruginosa: Ausente em 1g • Salmonellasp : Ausente em 1g

18. Métodos de análise : FQ-003 / FQ 037 / MIC 002/ MIC 005 Referência: Farmacopéia Brasileira 4ª edição (1988) Condições de armazenamento:-------------------------------------- ____________ ______________ Elaborado por Aprovado por Data de emissão : 27/08/2007 2ª Revisão

19. LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 • Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) • Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV) • Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) • Identificação: A, B, C e D (FB IV) • Ensaios de pureza: • Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) • Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) • Metais pesados: Máx. 1 ppm (FB IV) • Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) • Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) • Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV)

20. LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 • Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) • Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente (FB IV) • Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC (FB IV) (Cerca de 296 ºC com decomposição FJ 15) • Ensaios de pureza: • Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) • Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) • Metais pesados: Máx. 1 ppm(FB IV) (Máx. 20 ppm FJ 15) • Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) • Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) • Doseamento: 98,0% a 102,0% (FB IV) (Mínimo 99 % FJ 15)

21. LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 • Caracteres físicos: Pó cristalino branco ou quase branco (FB IV) • Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV) • Faixa de fusão: Cerca de 296 ºC com decomposição (FJ 15) • Ensaios de pureza: • Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV) • Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) • Metais pesados: Máx. 20 ppm(FJ 15) • Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV) • Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) • Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15) Vetado

22. LOGOTIPO DA EMPRESA Nome : FENITOÍNA Código: 1234 • Caracteres físicos: Pó ou grânulos cristalinos brancos ou quase brancos (FB IV, FJ 15) • Solubilidade: Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente,..... (FB IV, FJ 15) • Faixa de fusão: 295 ºC a 298 ºC com decomposição (FB IV, FJ 15) • Identificação: A, B, C e D (FB IV, FJ 15) • Ensaios de pureza: • Cor da solução: (FJ 15) • Acidez ou alcalinidade: Titulação (FB IV, FJ 15) • Substâncias relacionadas: CCD (FB IV) • Cloretos: Máx. 75 ppm(FJ 15) • Metais pesados: Máx. 20 ppm(FJ 15) • Perda por dessecação: No máximo 0,5% (FB IV, FJ 15) • Cinzas sulfatadas: No máximo 0,1% (FB IV) • Resíduo por ignição: Máximo 0,1 % (FJ 15) • Doseamento: Mínimo 99 % (FJ 15) Vetado

23. Quando não existe monografia em nenhuma farmacopéia? - Excipientes de formulação Contato com o Fornecedor Cumprir os testes realizados pelo fornecedor garante que se utilizará a MP sempre com a mesma qualidade

24. Laudo do Fornecedor Produto: Essência de mostarda Lote: xxx Fabric.: xxx Validade: xxx Ensaio Limite de aceitaçãoResultado AspectoLíquido límpido De acordo Densidade0,98 g/L a 1,08 g/L1,03 g/L Índice de refração 1,1234 a 1,1237 1,1235 Especificação técnica da Essência de mostarda, código 6162 Ensaio Limite de aceitação Aspecto Líquido límpido Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L Índice de refração 1,1234 a 1,1237

25. Laudo de Análise - MP • Laudo de Análise - MP • a) nome do fornecedor; • b) endereço; • c) telefone; • d) C.N.P.J.; • e) nome do Insumo Farmacêutico (DCB, DCI e CAS), nesta ordem, quando possível; • f) no caso de matéria-prima vegetal - nome popular, nome científico, parte da planta utilizada;

26. g) quantidade e sua respectiva unidade de medida; • h) número do lote; • i) data de fabricação; • j) prazo de validade; • k) condições especiais de armazenamento e observações pertinentes, quando aplicável; • l) data de fracionamento do insumo, quando couber; • m) nome do Responsável Técnico e seu registro no Conselho Profissional correspondente; • n) origem, com indicação do fabricante. 

27. Especificações de produtos terminados / acabados Especificação de Produto acabado: Documento que descreve as características que devem atender os produtos farmacêuticos obtidos durante a fabricação As especificações devem constar: • Nome genérico do produto e marca ou denominação comercial, quando for o caso • Nome do Princípio ativo com respectivas DCI ou DCB • Fórmula ou referência a mesma • Forma farmacêutica • Descrição da embalagem • Requisitos qualitativos e quantitativos e seus limites de aceitação • Referências de ensaios de CQ

28. Condições de armazenamento • Prazo de validade • Data de emissão, número da revisão do documento e espaço determinado para assinaturas

29. Especificação de PA Logotipo da empresa Nome: Solução XXX Código interno: 9191 Forma farmacêutica: solução oral Apresentação: frasco de 100 mL Referência: geralmente é especificação interna a menos que o produto seja farmacopéico Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico.

30. Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo. • Estanquiedade: após 2 a 4 h embocado o produto não deve apresentar sinais de vazamentos. • Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste) • pH: x a y • Identificação e doseamento dos ativos: X a Z • Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de patógenos • Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

31. Logotipo da empresa Nome: Cápsulas XLC Código interno: 8542 • Forma farmacêutica: cápsulas • Apresentação: blister04 cápsulas • Referência: Especificação interna • Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo o e cabeça transparentes, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó). • Cor do líquido: amarelo límpido • Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 4 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis. O blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas.

32. Vedação: imersão em líquido corado. Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X minutos (método V.1.4.1 FB IV) Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste) Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico) Determinação dos produtos de degradação: se aplicável

33. Especificação e metodologias para controle em processo Exemplos.: - Avaliação da formulação (doseamento dos ativos) para liberação para envase, encapsulamento ou compressão) - Determinação de umidade em granulados • Acompanhamento de volume, peso, dureza, friabilidade durante as etapas de envase, encapsulamentoou compressão • Essa especificação e método do análise pode ou não fazer parte do mesmo documentos de especificação de produto terminado

34. Padrões de referência Para atestar o atendimento as especificações estabelecidas, faz-se necessário o emprego de padrões de referência. Padrões de referência: São substâncias com elevado teor de pureza, que podem estar disponíveis sob a forma de padrões oficiais de referência. Os padrões oficiais são fornecidos por comissões especializadas, como Farmacopéia Brasileira e Americana

35. Especificação técnica X Metodologia de análise • Especificação técnica: Estabelece os limites de aceitação e referencia as metodologias utilizadas. • Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios.

36. Padrões de referência Todos os padrões de referência devem ser guardados e utilizados de maneira que não tenham sua qualidade afetada. Rótulos e documentos de padrão de referência: deve indicar a concentração, data de fabricação, data de validade e data em que o padrão foi aberto, condições de armazenamento.