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Allogreffe de CSH et LLC

Pitié-Salpêtrière Paris, France. Pitié-Salpêtrière Paris, France. Pitié-Salpêtrière Paris, France. Allogreffe de CSH et LLC. Dr Stéphanie Nguyen IX è Congrès National d’Hématologie Tlemcen, 11 Mai 2012. Introduction. LLC :. Patients âgés avec comorbidités. Formes indolentes

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Presentation Transcript

  1. Pitié-Salpêtrière Paris, France Pitié-Salpêtrière Paris, France Pitié-Salpêtrière Paris, France Allogreffe de CSH et LLC Dr Stéphanie Nguyen IX è Congrès National d’Hématologie Tlemcen, 11 Mai 2012

  2. Introduction • LLC : Patients âgés avec comorbidités Formes indolentes fréquentes • Allogreffe Guérison possible • Survie médiane: • plusieurs années Toxicité ++ Traitement : prolongation de la survie mais pas de guérison • Objectifs: Rc? • Guérison ? Survie ?

  3. CEPENDANT 40% Dg <65 ans 1- Pas que chez le sujet âgé sur 15000 nouvelles LLC USA 4000 DC: 35%<75 ans 2- Survie ++ Hétérogène LLC progressive : 2 à 6 ans/ Résistante Fluda : 1 an 20% des patients décèdent dans les 5 ans du Dg Indications allo à discuter: Patients jeunes sans comorbidité Patients à haut risque

  4. Questions 1- Existe il un effet GVL dans la LLC? 2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo dans la LLC? 3- Cet effet est-il bénéfique dans les LLC à haut risque? 4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo? 5- Comment améliorer les résultats? 6- Greffes alternatives?

  5. Effet GVL? 1- Réponse à long terme après allogreffe RIC RIC MAC n=90 N=54 Dreger 2010 Michallet, 1996

  6. Effet GvL? 2- Cinétique des réponses post allogreffe taux de rechute diminue au cours du temps après allo SCT Réponse clinique Réponse phénotypique (n=23/30) J14 J370 Réponse moléculaire Schetelig J et al. JCO 2003;21:2747-2753

  7. Valeur prédictive différente de la MRD précoce (3 mois) post auto/allo Effet GvL contrôle les rechutes Esteve J et al. Blood 2002;99:1873-1874

  8. Effet GvL? 3- Impact de l’immunomodulation post-greffe Ritgen, 2008

  9. Effet GvL? 4- Impact de la déplétion T BM CD6- Gribben . Blood 2005 Dreger P et al. Blood 2010;116:2438-2447

  10. 1- Existe il un effet GVL dans la LLC? 2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo? 3- Intérêt dans les LLC de haut risque? 4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo? 5- Comment améliorer les résultats? 6- Greffes alternatives? OUI

  11. Résultats de l’allo/LLC

  12. Effet dose dans la LLC ? Sutton 2011 Auto « = »  FCR Dreger 2011 (Lugano)

  13. Conditionnements myéloablatifs Etudes rétrospectives TRM Rechute SSP OS 17-44% 5-32% 30-71% 32-76%

  14. Conditionnements d’intensité réduit TRM Rechute SSP OS 15-26% 7-48% 34-70% 48-72%

  15. RIC vs MAC DFS (BM<10%) TRM Années Peres, 2009 Unicentrique Michigan Rétrospective 21 RIC vs 29 Standard OS RIC > MAC

  16. Incidence élevée de cGVHD

  17. 1- Existe il un effet GVL dans la LLC? 2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo? 3- Intérêt dans les LLC de haut risque? 4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo? 5- Comment améliorer les résultats? 6- Greffes alternatives? OUI, surtout avec RIC Pb de GVHc

  18. RIC dans les LLC à haut risque

  19. LLC à haut risque Autres marqueurs biologiques de mauvais pronostic • Statut non muté • Expression forte de ZAP 70 • Délétion 11q22-23 • Forte expression CD38+ Prc à confirmer de façon prospective avec les tts standarts

  20. RIC Allogreffes : des LLC graves

  21. RC: 55% (survient dans les 2 ans) SSP: 39% (5ans) Rechute: 38 % (5ans) Survient dans les 2-3 ans Survie: 50% (5ans) cGVHD Décès toxiques: 23% (5ans)

  22. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial Dreger et al; Blood 2010 Etude prospective multicentrique phase 2 N=90 RIC allo pour LLC haut risque CDT: Fluda+EDX (FC)+/- ATG Ou FC+TBI 2Gy+campath Ou FC+ Bu

  23. TRM 23% 4 ans Rechute 40% 4 ans OS 65% 4 ans EFS 42% Dreger P et al. Blood 2010;116:2438-2447

  24. RIC Allo dans les LLC 17p- Cytogénétique Dreger 2010 RIC Allo : gomme des facteurs péjoratifs

  25. RIC Allo dans les LLC 17p- • 44 patients (39 RIC) • Etude rétrospective EBMT • Meilleur devenir si GVH+ • Effet négatif campath dans CDT? • Pas d’effet neg du SAL? 44% 37% 30% Allo gomme l’effet délétère 17p- à long terme Schetelig et al. J Clin Oncol 2008, 26 : 5094-5100

  26. Conclusion (2/4) Indication de l’allogreffe dans la LLC • Recommandations (ChronicLeukemiaWorking Party ; EBMT 2007, confirmé 2009) • Fludarabine réfractaires (i.e. réponse < RP et/ou rechute < 6 mois) • (OS = 10 mois) Keating 2002 • Rechute < 12 mois après traitement par des analogues des purines • Rechute dans les 24 mois après une association thérapeutique incluant des analogues des purines ou une autogreffe, avec indication de reprise d’un traitement • Mutation/délétion de 17p13 (p53) avec indication de traitement. Dreger 2007

  27. 1- Existe il un effet GVL dans la LLC? 2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo? 3- Intérêt des RIC dans les LLC de haut risque? 4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo? 5- Comment améliorer les résultats? 6- Greffes alternatives? OUI

  28. Facteurs prédictifs de la réponse à l’allogreffe (RIC)

  29. Khouri, Cancer 2010

  30. Facteurs prc pré-greffe

  31. Importance du « statut » pré-allo Adénopathies prégreffe > 5 cm (clinique / TDM) Rechute PFS Sorror 2008 Chimiosensibilité pré-greffe PFS OS Dreger 2010

  32. Post-greffe: impact de la MRD Avant  ciclo Après  ciclo +/- DLI Dreger, ASH Ed 2009

  33. Impact de la MRD en post-RIC À 6 mois À 12 mois Farinha, 2009 Dreger, 2010

  34. 1- Existe il un effet GVL dans la LLC? 2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo? 3- Intérêt dans les LLC de haut risque? 4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo? 5- Comment améliorer les résultats? 6- Greffes alternatives? OUI Pré-greffe: statut de la maladie Post-greffe: MRD neg à 1 an

  35. Protocole ICLL-03 (RICAC PMM) Éradication de la maladie résiduelle par immuno-intervention préemptive après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans la leucémie lymphoïde chronique Nathalie Dhédin (CHU St-Louis, APHP), OlivierTournilhac (CHU Clermont-Ferrand)

  36. Protocole ICLL-03 (RICAC PMM) • Critère principal de jugement  : Obtention d’une MRD négative à 12 mois post-greffe (immunophénotypage par cytométrie en flux) • Objectif principal :Evaluer l’efficacité d’une immunointervention préemptive et standardisée (moduler les traitements immunosuppresseurs et DLI) en fonction du niveau de la maladie résiduelle post-greffe (MRD) post-greffe, dans le but de la négativer à 1 an post allogreffe. • Critères d’inclusion : • - LLC - Donneur HLA id Geno/pheno 10/10 • - 18-70 ans - Score de Sorror ≤2 • - Critères EBMT - Masse résiduellee < 5 cm (TDM/clinique) • - Réponse partielle ou complète (IWCLL 2008) • Promotion : CHU de Clermont-Ferrand • Financement : ARC, Pierre Fabre

  37. ICLL01 BOMPx6 (BOMPtrial) Autres RICAC-PMM (RIC Allo for CLL with Proactive MRD Managment) Tumor Reduction CR ou PR  50% RIC allogeneic transplantation + ciclosporine ; +/- MTX selon ABO Proactive MRD management Evaluation Chimerism / GVH Response  MRD (Flow) M1,2,3,4,5,6;9,12 Tapering immunosuppression Donor Lymphocytes Infusions

  38. 1- Existe il un effet GVL dans la LLC? 2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo? 3- Intérêt dans les LLC de haut risque? 4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo? 5- Comment améliorer les résultats? 6- Quels donneurs? Greffes alternatives? Immunomodulation post-greffe

  39. Quel donneur? TRM OS Registre EBMT 1995 -2007, (n=368), allo RIC (72%) et MAC (28%) MM : mismatch (n=131) WMUD : compatibilité ≥ 8/8 (n=39) Sibling (n=181) Survie à 5 ans : WMUD (59%) = Sibling (55%) p=0,82 MM (37%) < WMUD et Sibling p=0,005 Michallet, 2010

  40. Allo de sang placentaire? PFS 1 an LNH folliculaire: 75% PFS 1 an LLC: 45% Manteau Hodgkin LNH grandes cellules Facteurs prédictifs F Maladie chimiosensible Taux CD34+ élevé TBI low dose Rodrigues C A et al. JCO 2009;27:256-263

  41. Greffes Haplo-identiques? - Greffes de CSP ou moelle non T déplétée avec RIC ou MAC et ENDOXAN Post-greffe (ASH 2011) • Etude de phase II NMA+ Moelle (John Hopkins) pour pathologies lymphoides et myeloides. • Résultats très encourageants: TRM 1 an 7%, 32% GVHa II–IV, • 0% III–IV, et 13% GVHc • Brunstein, Blood 2011

  42. CONCLUSIONS 1- Existe il un effet GVL dans la LLC? 2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo? 3- Intérêt des RIC dans les LLC de haut risque? OUI: Une solution pour une pathologie incurable >>> 65-70 ans • OUI, RIC • Survie et probablement guérison de 50-60% • Incidence de rechute < 30%, avec peu de rechute après 2 ans • TRM de 25% • Incidence de cGVH extensive reste élevée (>50% de cGVH extensive dans 3 études prospectives) • Oui: allo RIC gomme certains facteurs péjoratifs (cytogénétique notamment) • Meilleure définition des formes graves : critères EBMT

  43. CONCLUSIONS • En pré-greffe : • Co-morbidités • Non progressif • Masses < 5 cm • En post-greffe : • Conversion en RC possible plus de 12 mois post allogreffe • Mais importance d’une MRD négative à 1 an • Obtenir une MRD neg à 1 an Protocole ICLL003 – RICAC-PMM 4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo? 5- Comment améliorer les résultats? 6- Quels donneurs? Greffes alternatives? géno = phéno 10/10 9/10?, Cordons? Haplo?

  44. REMERCIEMENTS Nathalie Dhedin Olivier Tournilhac Djamel Benkanoune

  45. Annexe 3: Criteres de reponse et criteres de maladie evolutive necessitant un traitement selon IWCLL Criteres de reponse CR: CR requires all of the following criteria as assessed no earlier than 2 months after completion of therapy: – Peripheral blood lymphocytes (evaluated by blood and differential count ) below 4 x109/L (4,000/μL) – Absence of lymphadenopathy (nodes ≤ 15 mm in longest diameter or any extra nodal disease) by physical examination and CT scan. – No hepatomegaly or splenomegaly by physical examination as determined by measurement below the relevant costal margin – Absence of disease or constitutional symptoms (B symptoms). – Blood counts above the following values: o Neutrophils > 1.5 x 109/L [1500/μl] (without growth factors) o Platelets > 100 x 109/L [100,000/μl] (without platelet transfusion or growth factors) o Hemoglobin > 110g/L [11g/dL] (without blood transfusions or erythropoietin) – Bone marrow at least normocellular for age, < 30 % of nucleated cells being lymphocytes. Lymphoid nodules should be absent. Bone marrow aspirate and biopsy should be performed 3 months after last treatment when clinical and laboratory results listed above demonstrate a CR/cytopenic CR has been achieved. If the bone marrow is hypocellular, a repeat determination should be made in 4 weeks or when peripheral blood counts have recovered. A marrow biopsy should be compared to a pre-treatment marrow if available. Patients who are otherwise in a complete remission, but bone marrow nodules can be identified histologically should be considered to be PR (nPR). Immunohistochemistry should be performed to define whether these nodules are composed of primarily T cells or lymphocytes other than CLL cells, or CLL cells. CRi (=cytopenic CR): Patients who fulfil the criteria for CR (including bone marrow) but who have persistent cytopenia. The marrow evaluation described above should be performed with scrutiny and not show any clonal infiltrate

  46. PR: To be considered PR patients must exhibit the following features for at least 2 months from end of treatment: – ≥ 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count from the pre-treatment value AND Either a – ≥ 50% reduction in lymphadenopathy (sum of longest diameter of the 6 largest lymph nodes by physical exam and 50% reduction in the sum of product of diameter (SPD) of six largest lymph nodes measured by CT scan). No increase in any node and no new enlarged lymph node. In small lymph nodes (< 2cm in diameter), an increase of less than 25% is not considered CHU Clermont-Ferrand 135372 / RBHP 2011 TOURNILHAC 48 Protocole ICLL 03 RICAC-PMM Version 2.0 du 19 décembre 2011 to be significant. OR – ≥ 50% reduction of liver and/or spleen enlargement if enlarged at baseline as assessed by physical examination Plus at least one of the following: – The blood count should show one of the following: o Neutrophils > 1.5 x 109/L [1500/μl] (without growth factors) or ≥ 50% of pre-treatment value o Platelets > 100 x 109/L [100,000/μl] (without platelet transfusion orgrowth factors) or ≥ 50% of pre-treatment value o Hemoglobin > 110g/L [11g/dL] (without blood transfusions or erythropoietin) or ≥ 50% of pre-treatment value

  47. PD: Progressive disease during or after therapy will be characterized by at least one of the following: – ≥ 50% increase in the absolute number of circulating lymphocytes to at least 5 x109/L. During treatment, the increase should be assessed against baseline using a day 1 (pre-cycle) nadir lymphocyte count and not interim cycle lymphocyte counts which may not be stable. After treatment, increases should be assessed against the end of treatment response assessment (or later nadir). – appearance of new palpable lymph nodes ( > 15 mm in longest diameter) or any new extra nodal lesion (regardless of size) – ≥ 50% increase in the longest diameter of any previous site of lymphadenopathy During treatment, the increase should be assessed against baseline. After treatment, increases should be assessed against the end of treatment response assessment (or later nadir). – ≥ 50% increase in the enlargement of the liver and/or spleen as determined by measurement below the relevant costal margin or appearance of palpable hepatomegaly or splenomegaly that was not previously present. During treatment, the increase should be assessed against baseline. After treatment, increases should be assessed against the end of treatment response assessment (or later nadir). – Transformation to a more aggressive histology (e.g. Richter’s syndrome or plasmacytoid lymphocytic lymphoma [PLL] with > 55% prolymphocytes). Whenever possible this diagnosis should be supported by lymph node biopsy. – After treatment, the progression of any cytopenia (unrelated to autoimmune cytopenia), as documented by a decrease of hemoglobin levels by more than 20 g/L (2 g/dL) or to less than 100 g/L (10 g/dL) or by a decrease of platelet counts by more than 50% or to less than 100 x 109/L (100,000 /μL), which occurs no earlier than 3 months after end of therapy defines progression if the marrow biopsy demonstrates an infiltrate of clonal CLL cells. Stable disease (SD): Patients who have not achieved a CR or a PR, or who have not exhibited PD, will be considered to have stable disease

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