ANTIDEPRESSIVOS

1. ANTIDEPRESSIVOS Prof° Ana Alice Dias Farmacologia II UniversidadeNove de Julho

2. TRANSTORNOS DE HUMOR TRANSTORNO DE HUMOR MAIOR Episódios depressivos e/ou maníacos Episódios de depressão + mania = Transtorno afetivo bipolar Episódios de depressão recorrentes = Transtorno depressivo maior

3. TRANSTORNOS DE HUMOR • Frequentes • 5% da população ao longo da vida • muitas vezes crônicos/tendência a recorrência • prevalência igual nas diferentes etnias • Grandes custos sócio-ocupacionais-econômicos • Suicídio • > 50% durante episódios de depressão maior • 15% dos pacientes deprimidos suicidam-se a cada ano • Recursos terapêuticos são sub-utilizados • 1/3 dos casos recebem diagnóstico e tratamento adequados

4. FATORES ETIOLÓGICOS Eventos de vida estressantes Relacionamentos interpessoais Traços de personalidade Fatores biológicos Puerpério Alterações endocrinológicas Drogas Infecções virais, histerectomia, câncer

5. Neurotransmissores envolvidos nos Transtornos de Humor NORADRENALINA SEROTONINA

6. FUNÇÕES DA NORADRENALINA Regulação: atenção vigília processos sensoriais humor pressão arterial função sexual. Relacionada com medo, ansiedade e agressividade

7. VIA NORADRENÉRGICA • Os principais centros dos neurônios noradrenérgicos são no locus ceruleus e no núcleo caudal da rafe (NCR) • Essas vias projetam-se de forma ascendente para o córtex frontal, tálamo, hipotálamo e sistema límbico • A noradrenalina é também transmitida do locus ceruleus para o cerebelo • Inervações projetam-se do NCR ascendendo para amídala, havendo também projeções descendentes Tálamo Amigdala Cerebelo Bulbo olfatório Locus Ceruleus Núcleo caudal da Rafe

8. Metabolismo

9. VIA SEROTONINÉRGICA

10. FUNÇÕES DA SEROTONINA Regulação: atenção, sono (REM) ingestão de alimentos (fome/saciedade) humor temperatura corporal pressão arterial função sexual

11. Cortex cerebral Hipocampo VIA SEROTONINÉRGICA Ganglio da Base Tálamo Sistema límbico Lobo temporal Núcleo rostral da Rafe Cerebelo Núcleo caudal da Rafe Medula Espinhal Os principais centros dos neurônio serotoninérgicos são os núcleos rostral e caudal da rafe. Suas eferências projetam-se desde o Núcleo Rostral da Rafe ascendendo até o Córtex cerebral, regiões do sistema límbico e gânglios basais. Existem também vias serotoninérgicas que se projetam de forma descendente, algumas terminando na medula.

13. LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

14. RECEPTORES DE SEROTONINA

15. TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR Schildkraut (1965) Depressão: deficiência funcional dos transmissores monoaminérgicos em certos locais no cérebro Mania: excesso funcional Neurotransmissores: NA e/ou 5-HT

16. TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR ESTUDO BIOQUÍMICO Dosagem dos principais metabólitos de NA, 5-HT e DA no LCR, sangue e urina e de recaptura em plaquetas NA: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG ou MHPG) 5-HT: ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) DA: ácido homovanílico (HVA)

17. TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR Noradrenalina redução (25%) do MOPEG na urina e LCR em pacientes deprimidos alteração cíclica na oscilação entre depressão e mania 5-HT redução de 5-HIAA no LCR plaquetas: diminuição da recaptura de 5-HT níveis de cortisol plasmático aumentados

18. TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR PROBLEMAS DA TEORIA - Anfetamina, cocaína e L-dopa não têm ações antidepressivas - Alguns estudos mostraram as mesmas alterações bioquímicas na depressão e na mania - Antidepressivos atípicos não facilitam a transmissão monoaminérgica - Discrepância temporal entre as ações farmacodinâmicas e terapêuticas dos ADT

19. DEPRESSÃO

20. DEPRESSÃO

21. SINTOMAS DEPRESSÃO UNIPOLAR ↓ de prazer ou interesse em atividades cotidianas, tristeza intensa, pessimismo, choro constante, desesperança, ansiedade, culpa, alucinação/ delírio Sintomas emocionais Sintomas físicos Fadiga, Dor , ↓ou ↑ sono e apetite, ↓ libido, queixas gastrointestinais e cardiovasculares Sintomas intelectuais ↓ concentração, lentificação de pensamentos, memória deficiente, confusão, indecisão

22. ANTIDEPRESSIVOS

23. ANTIDEPRESSIVOS

24. ANTIDEPRESSIVOS

25. ANTIDEPRESSIVOS DISPONÍVEIS Tranilcipromina Fenelzina Moclobemida IMAO IMAO Venlafaxina Duloxetina ISRSN Trazodona Nefazodona Imipramina Desipramina Amitriptilina Nortriptilina Clomipramina Maprotilina Trimipramina Protriptilina Doxepina Amoxapina ISRS a2 ISRS ADT ADT ERS Tianeptina ERS Reboxetina ISRN ISRN Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina ISRS ISRS Bupropiona Amineptina ISRD ISRD Mianserina Mirtazapina a2 A- A- (Moreno e cols. Rev Bras Psiquiatria, 1999)

26. Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) • Não seletivos e Irreversíveis • iproniazida • isocarboxazida • tranilcipromina • fenelzina • Seletivos e Irreversíveis • clorgilina (MAO-A) • Seletivos e Reversíveis • brofaromina • moclobemida • toloxatona • befloxatona

27. INDICAÇÃO Pacientes deprimidos com sintomas fóbicos ou manifestações atípicas, com hipocondria ou características histéricas. Para pacientes que não respondem aos outros tratamentos antidepressivos.

28. MECANISMO DE AÇÃO Inibem a enzima monoamino oxidade, que metaboliza neurotransmissores Podem ser irreversíveis ou reversíveis (recentes) Inibem catabolismo de aminas dietárias – hipertensão / diversos medicamentos Uso como última opção em tratamento de depressão Inibidores reversíveis de MAO-A  mais seguros Geralmente derivados hidrazínicos e hidrazídicos - reativos

29. EFEITOS COLATERAIS Hipotensão postural Ganho de peso - excessivo Efeitos anticolinérgicos < ADTs (boca seca, visão turva, disfunção sexual, etc) Toxicidade hepática (fenelzina e iproniazida - raras) Excessiva estimulação central pode produzir: tremores, excitação, insônia Superdosagem: convulsão e mania

30. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Alimentos: 1. Queijos proibidos: Todos os queijos maturados ou envelhecidos. 2. Carnes, Peixes e aves embutidos 3. Frutas e vegetais proibidos: Fava e doce de casca de banana. 4. Bebidas alcoólicas proibidas: Chope, vinho tinto 5. Comidas variadas proibidas: Extrato de levedura concentrada, chucrute, molho de soja (shoyu) e outros alimentos ou condimentos de soja. Antidepressivos 6. Dolantina, cocaína, inibidores do apetite, anfetaminas e outros estimulantes. 7. Medicamentos para gripe, descongestionantes em comprimidos e em sprays para o nariz, xaropes para tosse e remédios para asma. 8. Anestésicos locais com adrenalina.

31. ANTIDEPRESSIVOSTRICICLÍCOS • Inibição mista de recaptura de 5-HT/NE • Imipramina • Desipramina • Clomipramina • Amitriptilina • Nortriptilina • Maprotilina

32. UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA Depressão Distúrbio do pânico (podem causar exacerbação inicial) Transtorno obsessivo-compulsivo Fobias Enurese noturna Dor neuropática Neuralgia pós-herpética (em combinação com anticonvulsivante) Usos menos estabelecidos: bulimia e outros transtornos alimentares, transtorno de déficit de atenção Propriedade comum: latência de ação de 2-3 semanas

33. Mecanismo de ação X X

34. FARMACODINÂMICA

35. EFEITOS COLATERAIS DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT)

36. Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN) Venlafaxina / Duloxetina • inibe recaptura de 5-HT e NA • tricíclico de segunda geração • vantagens: poucos efeitos sedativos e muscarínicos EFEITOS COLATERAIS: semelhantes aos ISRS

37. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS) Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina

38. UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA Depressão unipolar; Distúrbio do pânico (citalopram, paroxetina); Bulimia nervosa (fluoxetina); Distúrbio obsessivo-compulsivo (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina); Fobia social (paroxetina) Transtorno Obsessivo-Compulsivo Bulimia nervosa Transtorno de Pânico

39. VANTAGENS DOS ISRS Menosefeitoscolaterais Menor de efeito nos receptores colinérgicos, histaminérgicos e -adrenérgico Baixa toxicidade aguda - maissegurosemsuperdosagem Não apresentam reações com alimentos como IMAOs

40. DESVANTAGEM DOS ISRS Custo elevado Náusea, anorexia e insônia  agressividade, violência, relatos de aumento da taxa de suicídio + IMAO - síndrome 5-HT: tremor, hipertermia e colapso cardiovascular - maioria dos casos: morte

41. Mecanismo de ação X

42. EfeitosColaterais dos ISRS astenia tontura erupçãocutânea prurido tremor problemas GI sudorese bocaseca disfunção sexual (~30-40%) ansiedade nervosismo insônia dor de cabeça tremor sonolência fadiga

43. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ISRS +IMAO é perigosa ISRS inibe várias enzimas que metabolizam fármacos Os níveis de ISRS podem ser aumentados por inibidores de P450 ou diminuídos por indutores de P450

44. Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN) Reboxetina Inibe recaptura de NOR Ação antagonista em receptores 2 Efeitos colaterais:taquicardia, impotência, insônia, retenção urinária, etc Baixo potencial de interações medicamentosas Viloxazina

45. Mecanismo de ação X

46. Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD) Amineptina Bupropiona inibe os sítios de recaptura de DA (ações fracas sobre a recaptura de NA ou 5-HT) inibe receptores nicotínicos neuronais da Ach estruturalmente relacionada com a anfetamina - tem propriedades estimulantes fracas VANTAGENS:efeitos estimulantes e pouca disfunção sexual uso na retirada de nicotina efeitos colaterais: tontura, tremor, boca seca, sudorese, agrava sintomas psicóticos Minaprina

47. Mecanismo de ação X

48. Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA) Nefazodona • inibe recaptura de 5-HT e NA e é antagonista de receptores 5-HT2 e 5-HT1C e a1-adrenérgicos • vantagens: poucos efeitos sedativos e muscarínicos • EFEITOS COLATERAIS: semelhantes aos ISRS Trazodona • inibidor (FRACO) de recaptura de 5-HT e NA e antagonista 5-HT2 • primeiro antidepressivo desenvolvido que não é letal em superdosagem • muito sedativo (diferenças individuais) • poucos efeitos anticolinérgicos • EFEITOS COLATERAIS: sedação, tontura, hipotensão ortostática, dor de cabeça, náusea

49. OutrosCompostos

50. ANTAGONISTAS DE ALFA-2 ADRENORRECEPTORES Mianserina Mirtazapina • Bloqueia autoreceptores 2-adrenérgicos que aumentam a liberação de NA e bloqueiam heteroreceptores 2-adrenérgicos nas terminações 5-HT • Aumenta disparo de células 5-HT pelo aumento de liberação de NA • Estimulação seletiva de receptores 5-HT1 devido ao bloqueio de receptores 5-HT2 (ansiedade/agitação, disfunção sexual) e 5-HT3 (náusea), bloqueia receptores de histamina (sedação transitória) • Início de ação mais rápido do que os ISRS ?