Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul

1. IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia Diagnóstico e Tratamento das Infecções Broncopulmonaresno Paciente com Fibrose Cística Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre

2. Pacientes Adultos com FC Chest 2004; 125:1S

3. Na sua prática clínica, você tem alguma forma de contato com pacientes com fibrose cística? • Sim • Não

4. Considerações sobre o Problema • Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com FC é robusta, sem anormalidade da imunidade celular ou humoral • Em nível local, as defesas do trato respiratório são anormais predispondo às infecções • Não há elucidação completa de toda a cadeia fisiopatológica que vai desde o defeito no transporte iônico epitelial das vias aéreas até a enorme predisposição à infecção respiratória na FC Clin Chest Med 2007; 28:381

5. Do Defeito Genético à Infecção Broncopulmonar

6. FC e Infecção Brônquica Defeito genético Secreção brônquica viscosa Diminuição do clearance mucociliar Ambiente propício para a infecção brônquica Lancet 2003; 361:681

7. FC e Infecção brônquica Outras Hipóteses • Alteração pH das organelas celulares  sialização de glicoconjugados das membranas epiteliais   número asialoGMI (receptor para bactérias)  maior ligação bacteriana à célula epitelial • Inativação de defensinas pela elevada concentração de sódio no muco ciliar Lancet 2003; 361:681

8. Ciclo Vicioso Infecção Inflamação Bronquiectasias Lesão brônquica Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

9. Base do Tratamento da FC • Antibioticoterapia • Clearance das vias aéreas • Nutrição Chest 2004; 125:1S

10. Na rotina clínica para identificação microbiológica de patógenos respiratórios no paciente adulto com FC, qual a melhor estratégia a ser seguida? • Coleta de swab profundo de orofaringe a cada consulta • Coleta de escarro espontâneo a cada consulta • Coleta de escarro induzido a cada consulta • Realização de fibrobroncoscopia com LBA pelo menos 1 vez ao ano

11. A Rotina Clínica de Avaliação: O Escarro • Em cada consulta • Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos a cada 4 meses) • No momento de identificação da exacerbação • A cada 6 - 12 meses • Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no escarro • Pesquisa direta e cultural para fungos no escarro Cystic Fibrosis Trust, 2002

12. Cultura de Swab Profundo da Orofaringe • Coleta induzindo a tosse • Utilizada mais freqüentemente em crianças • Sensibilidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 44% (IC 14% -79%) • Especificidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 95% (IC 90% - 99%) Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

13. Fibrobroncoscopia e Lavado Broncoalveolar • O papel do LBA não está bem estabelecido • Detecção de patógenos não-usuais • Face à deterioração respiratória • Frente a repetidas culturas de escarro negativas • Como é realizado em apenas um único lobo, pode deixar de diagnosticar doença regional Cystic Fibrosis Trust, 2002

14. Escarro Induzido com Solução Salina Hipertônica • Menos estudado na FC • Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de secreção representativa das vias aéreas inferiores • Rendimento similar ao LBA na identificação de bactérias e fungos Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

15. Anticorpos Anti-Pseudomonas aeruginosa • Dosagens regulares poderiam contribuir para identificação mais precoce da infecção por P. aeruginosa • Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em crianças e pacientes que não expectoram • Poderia ser incluído na rotina anual de exames • Técnica não disponível de rotina em nosso meio Cystic Fibrosis Trust, 2002

16. A Rotina Laboratorial de Avaliação Microbiológica (1) Bacterioscópico: exceto para swab de orofaringe Bacteriológico • Semeadura primária • Agar chocolate (Haemophylus influenza): 24/48 h • Agar MacConkey (P. aeruginosa e bacilos Gram negativos em geral): 24/48 h • Agar manitol (Staphylococcus aureus): 24/48 h • Agar seletivo B. cepacia ( Complexo B. cepacia): 24/48/72 h

17. A Rotina Laboratorial de Avaliação Microbiológica (2) Bacteriológico 2) Identificação • Provas bioquímicas manuais: 24/24 h • Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN): 24/48h • Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e RFLP(para determinação do genomovar específico do Complexo) 3) Antibiograma: 24 h

18. Qual dos patógenos abaixo é mais freqüentemente identificado nas culturas de secreção respiratória em pacientes adultos com FC? • Haemophilus influenza • Staphylococcus aureus • Pseudomonas aeruginosa • Burkholderia cepacia • Moraxella catharralis

19. Prevalência de Infecções na FC por Idade Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

20. Prevalência de Patógenos por Idade no HCPA J Bras Pneumol 2004; 30:S154

21. Estratégias de Manejo da Infecção Broncopulmonar na FC • Tratamento da exacerbação • Erradicação precoce • Supressão crônica Chest 2004; 125:1S

22. Piora na produção de escarro: volume, coloração e consistência Aumento da tosse Aumento da dispnéia Hemoptise Dor torácica Fadiga, mal estar e letargia Diminuição da tolerância ao exercício Exacerbação Infecciosa na FC Critérios Diagnósticos (1) Chest 2004; 125:1S

23. Febre acima de 38 C Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso corporal prévio) Redução do VEF1 ou da CVF superior a 10% do exame prévio Deterioração na saturação de oxigênio Piora na ausculta pulmonar Infiltrado novo ao exame radiológico do tórax Exacerbação Infecciosa na FC Critérios Diagnósticos (2) Chest 2004; 125:1S

24. Tratamento da Exacerbação • Antibiótico específico baseado em cultura e antibiograma de escarro recente • Germes mais freqüentes: H. influenza, S. aureus, P. aeruginosa e B. cepacea • Duração mínima de 7 a 14 dias Chest 2004; 125:1S

25. Microrganismo Primeira opção Segunda opção Burkholderia cepacia Cotrimoxazol Doxiciclina Haemophilus influenzae Amoxicilina Amoxicilina-clavulanato Cefuroxime P. aeruginosa Ciprofloxacina Colistin IN Tobramicina IN Staphylococcus aureus Amoxicilina+clavulanato Cefalexina Clindamicina Eritromicina Stenotrophomonas maltophila Cotrimoxazol Doxiciclina Tratamento Ambulatorial da Exacerbação Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

26. Tratamento Hospitalar da Exacerbação • S. aureus sensível à meticilina • Cefazolina: 1 g IV 8/8 h • Oxacilina: 2 g IV 6/6 h • S. aureus resistente à meticilina • Vancomicina 500 mg IV 6/6 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

27. Tratamento Hospitalar da Exacerbação • Pseudomonas aeruginosa Um dos seguintes: • ceftazidime 2 g IV 8/8 h • cefepime 2 g IV 8/8 h • piperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 h • ticarcilina 3 g IV 6/6 h • imipenem 500-1000 mg IV 6/6 h • meropenem 2 g IV 8/8 h • aztreonam 2 g IV 8/8 h Mais um aminoglicosídeo: • amicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 h ou • tobramicina 3 mg / kg IV 8/8 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

28. Tratamento Hospitalar da Exacerbação • Burkholderia cepacia Mais um: • amicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 h • ceftazidime 2 g IV 8/8 h • SMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 h • cloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 h • minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h • meropenem 2 g IV 8/8 h * Associar 3a droga se teste de sinergismo documentar benefício Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

29. Tratamento Hospitalar da Exacerbação • Stenotrophomonas maltophilia • Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h ou • SMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 h ou • Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h + • Aztreonam 2 g IV 8/8 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

30. Tratamento Hospitalar da Exacerbação • Achromobacter xilosoxidans • cloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 h + • minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h ou • ciprofloxacina 400 mg IV 12/12 h + • imipenem 500 - 1000 mg IV 6/6 h ou • meropenem 2 g IV 8/8 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

31. Para qual dos patógenos abaixo a tentativa de erradicação precoce está melhor indicada (melhor fundamentada na literatura)? • Haemophilus influenza • Staphylococcus aureus • Burkholderia cepacia • Pseudomonas aeruginosa • Moraxella catharralis

32. Erradicação Precoce da P. aeruginosa (1) • A presença de P. aeruginosa cronicamente no escarro representa um fator de risco independente para a piora progressiva da função pulmonar e está associada à diminuição da sobrevida dos pacientes com FC Lancet 2003; 361:681

33. Erradicação Precoce da P. aeruginosa (2) • Diagnóstico recente de P. aeruginosa em cultura do escarro • Colônias não-mucóide, multi-sensíveis menor densidade de colônias • Hipótese: erradicação precoce melhora desfechos clínicos e funcionais • Entretanto, a maioria dos estudos são controles históricos e não-controlados • Apenas 1 estudo controlado Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

34. Qual a melhor estratégia terapêutica inicial para a tentativa de erradicação precoce da P. aeruginosa na FC? • Tobramicina IV • Ceftazidima IV + tobramicina IV • Ciprofloxacina VO • Colistin IN • Colistin IN + ciprofloxacina VO

35. Erradicação Precoce da P. aeruginosa (3) • Colistin 1.000.000 UI IN 12/12 h + • Ciprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 h 3 semanas inicialmente 8 – 12 semanas se recorrência ou • Tobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 dias ou • Tobramicina 80 mg IN 12/12 h Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

36. Quais das alternativas abaixo não está indicada para supressão crônica em um paciente com FC e identificação crônica de P. aeruginosa fenótipo mucóide nas culturas de escarro? • Ciprofloxacina VO 12/12 h contínua • Colistin IN 12/12 h contínuo • Tobramicina IN 12/12 h contínua • Azitromicina 500 mg VO 2a, 4a e 6a-feira contínuo

37. Supressão Crônica: Antibiótico Inalatório • Indicação: infecção crônica por P. aeruginosa • Colistin 1 milhão UI duas vezes ao dia • Tobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao dia • Gentamicina 80 - 160 mg duas vezes ao dia • Amicacina 250 a 500 mg duas vezes ao dia • Tobramicina 75-150 mg duas vezes ao dia Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

38. Supressão Crônica: Antibiótico Oral • Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por S. aureus • Controvérsia • Estudos controlados mais recentes não mostraram benefícios • O uso de cefalexina se associou com maior freqüência de infecção por P. aeruginosa • Não é mais recomendado frente às evidências atuais • Risco de emergência de MARSA Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

39. Supressão Crônica: Antibiótico Oral Macrolídeos • Mecanismos de ação (?) • Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa) • Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e efeito antiinflamatório • Cinco ensaios clínicos randomizados • Principalmente infecção crônica por P. aeruginosa • Azitromicina 500 mg VO 3 x / semana • Melhora 6,2% no VEF1 em 6 meses,  exacerbações,  hospitalizações e ganho ponderal • Acompanhamento por 6 – 12 meses Clin Chest Med 2007; 28:347

40. Supressão Crônica: Antibiótico IV • Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3 meses, independente dos sintomas • Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e não controlados • Estudos randomizados: sem benefício Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

41. Perspectivas • Imunização ativa e passiva para P. aeruginosa • Prevenção da adesão bacteriana • Estratégias anti-biofilmes • Novos agentes anitmicrobianos • Antibióticos de pó seco inalatório • Terapia gênica • Terapêutica com células tronco Clin Chest Med 2007; 28:361

42. Obrigado! pdalcin@terra.com.br