A jelátvitel f arma k ol ógiai befolyásolása

1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel A jelátvitel farmakológiai befolyásolása

3. Potenciális célpontok a jelátviteli utakban G-fehérje kapcsolt receptorok Receptor és nem-receptor tirozinkinázok A PIP2 PIP3 PIP3 PIP2 RAS RAS SOS GRB2 PI3K PDK AKT PTEN GTP GDP G-fehérjék S mTOR PKC PLC E RAF C G1 G2 4-EBP p70S6 B AC PKA MEK1/2 M D F ↑Transzláció Riboszóma fehérje rRNS MAPK1,2,3 ↑ Sejtciklus CDK4, 6 CDK2 Cyclin D CiklinD CiklinA,E CDK1 Specifikus gén termékek c-Jun c-Myc NF-IL6 ATF CiklinB Sejtmag

4. Az intervenció különböző szintjei I. ATP Proteolízis D C B A F E Fehérje Szubsztrát G DNS RNS P

5. Az intervenció különböző szintjei II. • Sejtfelszíni receptorok blokádja • Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok) • A jelátvivő molekulák turnoverének befolyásolása (pl. proteoszómálisdegradáció, siRNS)

6. A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel

7. Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók

8. Kalcineurin és rapamycin CyPA FKBP12 FKBP12 CsA R FK506 FRB mTOR CaM B KalcineurinA Transzláció Sejtciklus T-sejt aktiváció Kation stressz

9. Rapamycin IL2 a b g IL2R FKBP12 R PI3K PHASI p70S6K ? mTOR AKT Apoptózis P27kip1 Bcl-2 G1 S fázis

10. Toll-like receptor gátlók LPS Polymixin B LBP TLR2 TLR4 MD2 OxPAPC CD14 kettősszálú RNS CLI095 TBK1 IKKe Chloroquine MyD88 MyD88 TLR9 TLR7 TLR3 RIG-1 MDA-5 JAK2 AG490 LY294002 IPS1 PI3K Wortmannin BX795 mTOR Rapamycin MyD88 TRIF PepinhMYD PepinhTRIF PKA TAK1 PKR H-89 2-Aminopurine PD98059 Bay11-7082 MKKs lkB p50 U0126 Celastrol p65 p38 JNK SB203580 SP600125

11. ERB jelátvitel gátlása Anti-ErbBantitest (pl. Herceptin) ErbBdimer Inaktív ErbBdimer Ligand Tirozinkinázinhgátlók (pl. trifosztinok) Hsp90 gátlók (pl. geldanamycin) Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események Hsp90 scFvs Triplex-képzőoligók, antiszenszoligók Sejtmag Éretlen ErbB Transzkripció Transzláció ErbBgén ER/Golgi Ribozimek

12. Proteoszómagátlók-Bortezomib Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak O OH H NF-kB N N B ↓Citokinek OH N NF-kB aktiváció IkB degradáció révén H O N Processzált P105 prekurzor p105 Bortezomib ↓Anti-apoptotikus faktorok p50 lkB p65 p50 Proteoszóma ↓Gyulladásos molekulák p65 lkB p65 p50 Sejtmag p50 NF-kBaktiválja a transzkripciót p65 Degradálódott IkB aktivált NF-kB a sejtmagba transzlokálódik ↓Sejt adhéziós molekulák

13. Beavatkozás az apoptózis jelátvitelbe TRAIL DR4/DR5 Kemoterápia HDAC inhibitorok FADD Bcl-2 inhibitorok Kaszpáz-8 c-FLIP Bcl-2 Bcl-xL Pro-kaszpáz-3 tBid Bid Bax Bak Kaszpáz-9 Kaszpáz-3 Cytc p53 Smac/ Diablo IAPs IAP inhibitorok APOPTÓZIS lkB Proteoszóma inhibitorok P NF-kB lkB Proteoszóma P Bcl-2 Bcl-XL Bfl-1/A1 c-FLIP DcR1 c-IAP1 c-IAP2 XIAP NF-kB DNS-károsodás

14. HSP-90 gátlók Korai komplex ADP ATP HSP90 HSP90 CDC37 p23 Immunofilin HARC AH1 HOP Intermedier komplex KLIENS KLIENS HSP40 HSP40 KLIENS HSP90 HSP90 HSP70 HSP70 HSP90 HSP90 Érett komplex Proteoszóma + UB UB Geldanamycin a HSP-90 ATP-kötő részéhez kötődik UB UB UB KLIENS Ubiquitinligáz CHIP Ubiquitinproteoszóma-függő degradáció