Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus

1. Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus Jean-François TIMSIT CHU Grenoble

2. Conférence de Consensus commune 13 mai 2004 – Paris – Institut Pasteur Prise en charge des aspergilloses etcandidoses invasives de l’adulte  Organisée conjointement par SFARSociété Française d’Anesthésie et de Réanimationwww.sfar.org SPILFSociété Française de Pathologie Infectieuse de Langue Françaisewww.infectiologie.com SRLFSociété de réanimation de Langue Françaisewww.srlf.org Avec la participation de SFHSociété Française d’Hématologiehttp://sfh.hematologie.net SFMMSociété Française de Mycologie Médicalehttp://mycolmed.chez.tiscali.fr SFGMSociété Française de Greffe de Moellewww.med.univ-tours.fr/sfgm Jury du Consensus Président du Jury : B. Regnier Réanimation Médicale et Infectieuse, Paris Membres du Jury : M. Attal Hématologie, Toulouse - Y. Bezie Pharmacie, Paris - V. Blanc Microbiologie, Antibes - A. Buzyn Hématologie, ParisP. Choutet Infectiologie, Tours - O. Mimoz Anesthésie, Réanimation, Poitiers - L. Papazian Réanimation Médicale, Marseille - G. Pialoux Infectiologie,ParisT. Pottecher Anesthésie Réanimation, Strasbourg - C. Poyart Microbiologie, Paris – A. Tazi Pneumologie, Paris - P. Tilleul Pharmacie, Paris

3. 1 2 3 4 5 Les 5 questions posées au Jury Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidoseset aspergilloses invasives ? Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et en hématologie ? Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?

4. Traitements les mieux standardisés Définitions (3)Traitement selon le niveau de documentation • Traitement curatif des IFI «prouvées» • Traitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles» • Traitement empirique en l’absence de documentation mycologique • Traitement prophylactique en l’absence d’infection chez des patients à haut risque d’IFI • API chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSH • Candidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie eten réanimation NB : Traitements non abordés dans cette Conférence de Consensus : Fièvre résistante aux antibiotiques du neutropénique, les IFI du transplantéd’organe, du patient infecté par le VIH ou en pédiatrie

6. Inh la synth du  1,3 D glucane  rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité  Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14- d methylase   ergosterol stérols toxiques  capté par la cytosine perméase  Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de l’ARN

7. Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Spectre d’activité des antifongiques amphotéricine Bdésoxycholate flucytosine fluconazole itraconazole voriconazole caspofungine Candida sp. albicans S S/R S S S S glabrata S/I S SDD/R SDD/R S/ ? S parapsilosis S S S S S S/ ? tropicalis S S S/SDD S S S krusei S/I I/R R SDD/R S S lusitaniae S/R S S S S S Aspergillus sp. fumigatus S R R S/R S S/R* flavus S R R S S S terreus S R R S S S S : sensible - SDD : sensibilité dose-dépendante - I : intermédaire - R : résistant * Malgré des CMI élévées rapportées par quelques études, et dont la significativité clinique est incertaine, A. fumigatus est considéré comme sensibleà la caspofungine.

8. Seuils de sensibilité (μg/ml)* Antifongique S SDD** I R fluconazole  8 16-32 -  64 itraconazole  0,125 0,25-0,5 -  1 flucytosine  4 8-16  32 Quels sont les moyens du diagnostic et du suivides candidoses et aspergilloses invasives ? (5) Q1 Test de sensibilité • Choix de l’antifongique fonction de l’épidémiologie locale et/ou espèce isolée • En routine, méthode Etest®, seule corrélée à la méthode de référence NCCLS (B2) • Candida sp. : détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) • du fluconazole • de l’itraconazole • de la flucytosine Proposition de seuils de sensibilité pour Candida sp. * Données obtenues avec la méthode NCCLS : S : sensible SDD: sensibilité dose dépendante I : intermédiaire R : résistante ** Le concept SDD permet de distinguer dans la catégorie I, les cas pour lesquels une efficacité thérapeutique est possible en augmentant les doses de la molécule testée sur la souche considérée

9. Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Activité in vitro des antifongiques • amphotéricine B (AmB) • fongicide • voriconazole • fongistatique sur Candida sp. et fongicide sur Aspergillus sp. • caspofungine • fongicide sur Candida sp. et fongistatique sur Aspergillus sp. …pertinence clinique ?

10. Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (1) amphotéricine Bdésoxycholate (AmB) amphotéricine Bliposomale (ABLp) amphotéricine Blipid complex (ABLC) flucytosine* Voie d’administration IV IV IV IV / PO Biodisponibilité (%) < 5 < 5 < 5 80 - 90 Dose journalièrehabituelle 1 mg/kg 3 mg/kg 5 mg/kg 25 mg/kg/6h Effets indésirablesfréquents HypokaliémieHypomagnésémieInsuffisance rénale FièvreFrissons lors de l’injection Cytopénie Mêmes complications quel’amphotéricine B désoxycholatemais fréquence moindre Tolérance supérieure pourABLp Troubles digestifs Cytopénie jusqu’àaplasie médullairelors de surdosage Cytolyse hépatique *Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapie

11. itraconazole fluconazole voriconazole caspofungine Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (2) Voie d’administration IV/PO IV/PO IV/PO IV Biodisponibilité (%) 55 (variable ++) 95 90 < 5 Dose de charge(J1) IV 200 mg/12 h PO 400 – 600 mg pendant 48 h 800 mg IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg) 70 mg Dose d’entretien IV 200 mg/j PO 400 mg/j * 400 mg/j IV 4 mg/kg /12h PO 200 mg/12h 50 mg/j (si poids < 80 kg) 70 mg/j (si poids > 80 kg) *Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques

12. Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (3) itraconazole fluconazole voriconazole caspofungine Clairance créatinineentre 10 et 50 ml / min Non 400 mg/48 h Voie orale à privilégier ** Non Clairance créatinine< 10 ml / min 200 mg/48 h** 400 mg/72 h Voie orale à privilégier ** Non Insuffisance hépatiquemodérée Non Non 2 mg/kg/12h 35 mg Troubles digestifs,cytolyse hépatique,choléstase,réactions allergiquescutanées Insuffisancecardiaque congestive Troubles digestifs,cytolyse hépatique,choléstase,réactions allergiquescutanées Troubles digestifs, cytolysehépatique, cholestase,réactions allergiquescutanées Troubles visuelsréversibles, toxicité rénalede l’excipient IV Peu fréquentset bénins Effets indésirablesfréquents * Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques ** Chez l’insuffisant rénal, relais précoce par voie orale préconisé (toxicité rénale de l’excipient de la forme injectable)

13. Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Interactions médicamenteuses • AmB : co-prescription déconseillée avec • médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) • digitaliques • diurétiques hypokaliémiants • médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointe • voriconazole : contre-indiqué en co-prescription avec • sirolimus • inducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrationsplasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) • médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT • taux de cicloporine et tacrolimus à adapter

14. Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Interactions médicamenteuses (suite) • itraconazoleinteractions proches de celles du voriconazole • fluconazoleinteractions moindres qu’avec les autres azolés • caspofungine • Peu d’interactions médicamenteuses • Avec un inducteur enzymatique  maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j

15. Nouveaux antifongiques coûteux Dépenses consacrées à cette classe : + 85 % entre 2001 et 2003 (GERS) Financement spécifique pour les plus coûteux depuis 2004,sans dotation budgétaire complémentaire….. …expliquant le choix de l’AmB en 1ère intention pour plusieurs IFI, malgré sa mauvais tolérance et sa toxicité. Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Aspects médico-économiques

16. AmB : insuffisance rénale aiguë Risque décès (après ajustement : OR, 6,6 ; IC95 % ; 4,5-9,7 % n = 55 n = 59 ptend = 0,001 n = 100 n = 227 IRA :30% n = 266 Dose totale d’AmB(g) Bates et al. CID 2001; 32: 686-693

17. AmB: DMS-coûts IRA + IRA- p Tous pts 212 495 DMS (j) 26,5 + 15 18,3 + 0,9 0,0001 $/pt 101411 + 3914 71588 + 2542 0,0001 Décès exclus 97 416 DMS (j) 31,4 + 2,1 17,8 + 01 0,0001 $/pt 93246 + 5243 63235 + 2514 0,0001 ______________________________________________ Après ajustement Bates et al. CID 2001

18. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. BMJ 2001; 322: 1-6 80 patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h

19. La néphrotoxicité est diminuée par la perfusion continue.. Ratio p = 0,001 p = 0,001 C = créatinine en mol/l, Cl : clairance

20. AmB Fungizone® IV 50 mg 4,6 1 mg/kg = 9,2 flucytosine Ancotil® cp 500 mgIV 2,5 g 0,445 100 mg/kg = 5,6100 mg/kg = 135 fluconazole Triflucan® gél. 100 mgIV 100 mg 6,1510,8 400 mg = 24,60400 mg = 43,2 itraconazole Sporanox® caps. 100 mgsolution 5,8 400 mg = 23,2400 mg = 23,25 ABLC Abelcet® IV 100 mg 125 5 mg/kg = 500 ABLp AmBisome® IV 50 mg 152 3 mg/kg = 608 - 760 voriconazole Vfend® cp. 200 mgIV 200 mg 42,6160,3 200 mg/12 h = 85,26 mg/kg/12 h = 640 *4 mg/kg/12 h = 640 * caspofungine Cancidas® IV 70 mg50 mg 618486 70 mg = 61850 mg = 486 Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Aspects médico-économiques (suite) Coûts des antifongiques Tarif AP-HP 2004 (en euros) Coût journalier(adulte de 70 kg) Molécules Coût unitaire * Le calcul du coût est basé sur le nombre de flacons ouverts, le reliquat non administré étant considéré comme non utilisable(6 mg/kg = 420 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h ; 4 mg/kg = 280 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h).

21. 1ère EtapeAPRES isolement d’une levure etAVANTidentification de l’espèce 2ème EtapeAPRES isolement d’une levure etAPRESidentification de l’espèce de Candida sp. Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ? Q3 Stratégie thérapeutique en 2 temps en fonction dugenre et de l’espèce Actuellement pas d’arguments suffisants en faveurd’une association d’antifongiques sauf… dans certaines localisations

22. AmB vs Fluconazole : toxicité rénale (%) P<0.01 P<0.001 % P<0.0001

23. AmB vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasives Rex Anaissie Phillips n=237 n=106 n=164 Efficacité (%) Fluco 72 64 50 Amp B 80 66 58 Mortalité (%) Fluco 30* 9° 26** Amp B 37* 13° 21** * J60, ° fin de traitement, ** J14

24. M.D. Anderson Cancer Center, 1988-1992 (1) C. tropicalisPas prophylaxie / fluconazole (OR = 13.11) Neutropénie (OR = 3.50) C. kruseiProphylaxie / fluconazole (OR = 27.07) Neutropénie (OR = 3.71) C. parapsilosisPas de lien avec fluconazole 4 centres hospitaliers universitaires, 1990-1994 (2) C. tropicalis : Neutropénie (p = 0,0001) C. krusei : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,0001) C. parapsilosis : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,004) Facteurs de risque d'apparition des espèces non-albicans (1) Abi-Saïd, CID 1997. (2) Hong-Nguyen, Am J Med 1996.

25. Walsh T, N Engl J med 1999 Patients neutropéniques avec fièvre persistante Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique 343 patients : ampho B liposomiale pd 10,8 jours 344 patients : ampho B conventionnelle pd 10,3 jours Même efficacité: 58% de résolution de la fièvre dans les 2 groupes Même taux de survie : 93% et 90% Néphrotoxicité inférieure avec l’Ampho B liposomiale 19% vs 34% (p<0,001) L’amphotéricine B liposomiale est aussi efficace que l’Ampho B conventionnelle mais moins toxique chez le patient neutropénique fébrile Ampho B versus Ampho B liposomiale ?

26. Coprescription avec des agents néphrotoxiques* % de toxicité rénale p<0,05 50% p<0,001 Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j (n = 344) 45% 45,4 % 40% 40,5 % 35% 30% AmBisome® 3 mg/kg/j (n = 343) 30,0 % 25% p<0,05 22,3 % 20% 15% 15,2 % 10% 5% 6,3 % 0% 0 ou 1 médicaments > 2 médicaments > 3 médicaments Moins de néphrotoxicité* avec AmBisome® *Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de base Walsh. N Engl J Med 1999.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.

27. Étude randomisée, multicentrique en double aveugle Caspo 70mg puis 50mg/j vs Ampho B 0,6 à 0,7 mg/kg/j TT probabiliste de première intention d’une candidose invasive chez 224 patients Score Apache II identique dans les 2 groupes Durée de TT identique (12 j en moyenne) Taux de réponses thérapeutique favorable identique: 73,4% vs 61,7% (ampho B) Délai d’obtention de la première hémoc négative identique Taux d’échec par toxicité: Interruption de TT : 2,6% (caspo) vs 23,2% (ampho B) Caspofungine versus ampho BMora-Duarte J, N Engl J Med 2002

28. AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques • 80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe • Mortalité 34,2% caspofungine vs 30,4% amphoB (p=0,54) Mora-Duarte, NEJM 2002

29. AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques Mora-Duarte, NEJM 2002

30. Voriconazole compared with a strategy of amphotericin B followed by fluconazole for treatment of candidemia in non-neutropenic patients Etude prospective randomisée, ouverte Traitement de première intention des candidémies chez le patient non neutropénique Critères d’inclusion: 1 hémoc + à Candida Signes cliniques d’infection Vorico : 6 mg/kg iv /12h puis 3mg/kg /12h Ampho B : 0,7 à 1 mg/kg/j pdt 3 à 7 jours puis fluco 400mg /j po Analyse par un comité indépendant Voriconazole versus Ampho BAbstract, ECCMID, 2004

31. Critère de jugement: Patients survivants avec réponse satisfaisante au TT à 12 semaines après la fin du TT 422 patients inclus, 370 : au moins une hémoc + Apache II : 13,8 (vorico) versus 14,7 (ampho B) Candida non albicans : 60,5% (vorico) versus 50% (ampho B) Kt enlevé dans les 3 jours dans 86,6% des patients Durée médiane de TT : 15 jours Résultats: Succès TT à 12 sem: 40,72% (Vorico) versus 40,7% (ampho B) Délai de négativation des hémocs identique: 2 jours Kaplan-Meier: survie à 98 jours = 63% (Vorico) versus 57,7% (ampho B) Voriconazole versus Ampho BAbstract, ECCMID, 2004

32. Rex JH. CID 2003, 36: 1221-1228 Étude randomisée, en aveugle, multicentrique 219 patients non neutropéniques présentant au moins 1 hémoc + depuis moins de 4 jours + signes cliniques d’infection Les candidémies à C.krusei étaient exclues TT: Fluco : 800mg/j iv pendant 5 jours puis po si possible pd 14 jours + Ampho B (0,6 à 0,7 mg/kg/j) ou placebo pendant 5 à 8 jours en début de TT Groupes comparables sauf pour le score Apache II Intérêt de l’association Fluco + Ampho B ?

33. Rex JH, CID 2003 P = 0,039

34. Rex JH, CID 2003

35. Rex JH, CID 2003 Taux de succès à J 30: 56% (FP) vs 69% (FA) Hémocs positives plus longtemps dans le groupe FP (17%) vs FA (6%) (p = 0,02)

36. Fluco + ampho B Documentation clinique d’un effet au moins équivalent à la monothérapie Pas d’antagonisme Echinocandines + azolés ou + ampho B ?? Efficacité difficile à mettre en évidence in vitro Du fait de la fongicidie très importante de la Caspo. seule Johnson MD, AAC 2004 Pas de données suffisantes pour recommander une association d’antifongiques dans le traitement des candidoses invasives Association d’antifongiques ?

37. Créatininémie < 1,5 foisla normale  1,5 foisla normale Neutropénique Recevant  2 traitementsnéphrotoxiques ? Non-Neutropénique Traitement antérieurpar un azolé ? Non-Neutropénique Traitement antérieurpar un azolé? Neutropénique OUI NON OUI NON NON OUI AmB IV (1 mg/kg/j) AmB IV (1 mg/kg/j) OU fluconazole IV (12 mg/kg/j) fluconazole IV (12 mg/kg/j) caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3mg/kg/j) Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ? Q3 1ère EtapeAPRES isolement d’une levure et AVANT identification de l’espèce de Candida sp. AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale

38. Candida fluconazole - S Candida fluconazole - R ou - SDD Créatininémie < 1,5 fois la normale Créatininémie  1,5 fois la normale Non- Neutropénique Neutropénique recevant  2 traitementsnéphrotoxiques ? Neutropénique ounon Neutropénique ounon NON OUI fluconazole IV(6 mg/kg/j) Relais per osdès que possible AmB IV(1 mg/kg/ j) caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3 mg/kg/j) OUsiC.krusei voriconazole (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j) Relais par voriconazole oral si infection contrôlée Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ? Q3 2ème EtapeAPRES isolement d’une levure etAPRESidentification de l’espèce de Candida sp. AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale S : sensible , SDD : sensibilité dose dépendante R : résistant

39. Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ? Q3 Selon les localisations • Candidémie • Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive ETdisparition des symptômes (C3) • Si neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mm3) ETdisparition des symptômes • Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3) • Candidose hépato-splénique (chronique disséminée) • Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3)

40. Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ? Q3 Autres localisations Pas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autres localisations associées ou non à une candidémie… • Infections intra-abdominales • Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes : • Présence de Candida sp. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) • Péritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéter • Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3) • Endocardite • AmB(forme liposomale en cas d’insuffisance rénale)+flucytosine (B3)avec possibilité de relais par le fluconazole (C3) + chirurgie précoce(valves natives ou prothétiques) • Durée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillanceprolongée car risque de rechute (> 1 an) • Si chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant s’avérer nécessaire

41. Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ? Q3 Autres localisations (suite) • Méningite • AmB + flucytosine, seule association documentée (B3) • Durée de traitement : au moins 4 semaines après la disparitiondes symptômes, soit 6-8 semaines • Endophtalmie • AmB seule ou AmB + flucytosine, possibilité de relais parle fluconazole(B3) • Durée de traitement : au moins 6 à 12 semaines

42. Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ? Q3 Place du traitement préemptif des infectionsà Candida sp. en réanimation • Environ 1 % de CI en réanimation • Mortalité : 35-60 % • Difficulté d’identifier les patients les plus à risque(facteurs patient, index de colonisation non validé) • Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté,colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI….traitement préemptif ? (C3)(cf. Schéma général proposé pour les candidémies)

43. Patients de réanimation Levures Non neutropéniques Non immunodéprimés …encore que… Les limites

44. La candidémie en réanimation est un événement tardif, grave, rare, quoique sous-estimé. La colonisation à Candida est fréquente L’infection à Candida pourrait compliquer une colonisation multiple Les différences entre un traitement prophylactique et un traitement précoce (« préemptif ») sont rendues floues par les difficultés diagnostiques Molécules plus efficaces et moins toxiques…coût du sur-traitement mal connu Position du problème

45. Impact du délai de traitement • 46 patients avec une candidémie • Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc + Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997

46. Antibiothérapie à spectre large Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM, corticoïdes) Cathéter central, nutrition parentérale Insuffisance rénale, dialyse Chirurgie abdominale majeure Brûlure > 50 % Traumatisme grave Sévérité des patients de réanimation Colonisation  2 sites Facteurs de risque de candidémie Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191

47. Patient en réanimation: plusieurs facteurs de risque Intervention chirurgicale Antibiotiques Patient en réanimation Durée de séjour Sévérité Alimentation parentérale MSJ Procédures “invasives“ - cathéters vasculaires - sonde vésicale - intubation Hémodialyse

48. Résultats (surtout avec fluconazole) Diminution de la colonisation Diminution des candidoses invasives? Prématurés, brûlés, rea chir > 3  j Pas de diminution de mortalité Bonne tolérance Traiter tôt: Un traitement préventif en réanimation est il indiqué?

49. 260 patients de Réa Chir ( > 3 jours) Mortalité: Fluconazole Placebo 11% 12%

50. Fluconazole 100 mg IV vs PlaceboGarbino et al – Intensive Care Med 2002; 28:1708 * * (*): p<0.01