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DAGLI STANDARD DI CURA ALLA FARMACO-EPIDEMIOLOGIA. L’approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa. Realizzato con il contributo educazionale di. Prevalenza dell’ipertensione arteriosa nella popolazione europea adulta (35-74 anni). Wolf-Maier K et al, JAMA 2003.

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  1. DAGLI STANDARD DI CURA ALLA FARMACO-EPIDEMIOLOGIA L’approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa Realizzato con il contributo educazionale di

  2. Prevalenza dell’ipertensione arteriosa nella popolazione europea adulta (35-74 anni) Wolf-Maier K et al, JAMA 2003

  3. Linee Guida disponibili per la gestione dell’ipertensione arteriosa • The Seventh Report of the Joint National Committee (JNC-VII) on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, 2003 • The ESH-ESC* guidelines for the management of arterial hypertension, 2007 • The Task Force of ESC on prevention of CV disease, 2007 • WHO-ISH Guidelines for the management of Hypertension, 2007 • Linee guida della Società Italiana della Ipertensione Arteriosa, 2003

  4. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare?

  5. Definizioni e classificazione dei livelli pressori (mmHg) Categoria Sistolica Diastolica Ottimale <120 e <80 Normale 120-129 e/o 80-84 Normale Alta 130-139 e/o 85-89 Ipertensione Grado 1 140-159 e/o 90-99 Ipertensione Grado 2 160-179 e/o 100-109 Ipertensione Grado 3 ≥180 e/o ≥110 Ipertensione Sistolica Isolata ≥140 e <90

  6. Soglie di pressione arteriosa (mmHg) per la definzione di ipertensione con i diversi metodi di misurazione PAS PAD Clinica 140 90 24-ore 125-130 80 Domiciliare 130-135 85

  7. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare? • Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

  8. Obiettivi del trattamento • Nei pazienti ipertesi lo scopo primario del trattamento è quello di ridurre al massimo il rischio cardiovascolare a lungo termine • Questo richiede un’efficace riduzione della pressione arteriosa che una correzione contemporanea dei fattori di rischio reversibili

  9. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare? • Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva? • Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

  10. Obiettivi del trattamento • La PA dovrebbe essere ridotta sotto 140/90 mmHg (sistolica / diastolica) ed eventualmente a balori inferiori in tutti ipazienti ipertesi, se tollerati. • La PA dovrebbe essere ridotta a valori < 130/80 mmHg nei diabetici e nei pazienti a rischio CV elevato o molto elevato, come quelli con condizioni cliniche associate (ictus, infarto del miocardio, danno renale e proteinuria).

  11. Correlazione tra differenze di PAS tra i gruppi e i rischi di outcome CV maggiori e morte A B C D E F G A B C D E F G A B C D E F G 1.50 1.50 1.50 Ictus Malattie CV maggiori Coronaroatia 1.25 1.25 1.25 1.00 1.00 1.00 0.75 0.75 0.75 A: CA vs P B: ACEI vs P C: Più vs meno D: Sart. vs C E: ACEI vs CA F: CA vs D G: ACEI vs D 0.50 0.50 0.50 0.25 0.25 0.25 Rischio relativo dell’outcome Scompenso cardiaco 1.50 1.50 1.50 Morte CV Mortalità totale 1.25 1.25 1.25 1.00 1.00 1.00 0.75 0.75 0.75 0.50 0.50 0.50 0.25 0.25 0.25 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 Differenza PAS tra i gruppi randomizzati (mmHg) Lancet 2003; 362: 1527

  12. Analisi di meta-regressione degli effetti dei farmaci antipertensivi nei diversi gruppi d’età Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration BMJ, 2008

  13. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare? • Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva? • Qual è il valore target di pressione da raggiungere? • Quali fattori debbo essere considerati nella scelta?

  14. Elementi chiave nell’approccio dei pazienti ipertesi secondo le Linee Guida ESH-ESC • Il livello della PA sistolica e diastolica • Altri fattori che determinano il rischio CV • Presenza di alri fattori di rischio per malattie CV • Presenza del diabete • Presenza del danno d’organo (TOD) • Presenza di malattie cardiovascolari e renali associate (ACC)

  15. Olmesartan vs Losartan eValsartanRisultati dopo 8 settimane SeSBP/SeDBP <140/90 mm Hg *† *p<0.001 vs losartan †p<0.05 vs valsartan Patients (%) Trough SeBP Reduction (mm Hg) * * * *† OLM 40 mg QD LOS 100 mg QD VAL 160 mg QD PLA * *p<0.01 vs placebo †p<0.001 vs losartan *† Giles et al. J Clin Hyp 2007; 9(3):187-195

  16. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare? • Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva? • Qual è il valore target di pressione da raggiungere? • Quali fattori debbo essere considerati nella scelta? • Qual è l’approccio terapeutico raccomandato?

  17. Approccio terapeutico all’ipertensione secondo le Linee Guida • Modificazioni dello stile di vita • Intervento farmacologico

  18. Modificazioni dello stile di vita • Le misure per modificare lo stile di vita ampiamente riconosciute per ridurre la PA o il rischio CV sono: • abolizione del fumo • calo ponderale (e la stabilizzazione del peso) • riduzione dell’eccessivo di conumo alcoolico • esercizio fisico • riduzione del consumo di sodio con la dieta • incremento dell’apporto di frutta e verdura e la riduzione della quantità di grassi alimentari

  19. Modificazione Raccomandazioni Riduzione approssimativa della PAS Calo ponderale Mantenere peso corporeo normale (IMC 18.5-24.9) 5-20 mmHg per ogni 10 kg di peso Usare la dieta DASH Usare diete con tanta frutta e verdura, e povere di grassi saturi 8-14 mmHg Ridurre consumo di sodio nella dieta Ridurre l’introito di sodio ≤ 2.4 g/die sodio o 6 g/die NaCl 2-8 mmHg Aumentare esercizio fisico Fare regolarmente attività aerobica come camminare (30 min/die quasi ogni giorno) 4-9 mmHg Moderare il consumo di alcool Limitare l’alcool a ≤ 2 bibite al giorno per gli uomini e ≤ 1 per le donne 2-4 mmHg Modificazioni dello stile di vita per la gestione dell’ipertensione Source: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure JNCVII. JAMA. 2003;289:2560-2572.

  20. Approccio terapeutico all’ipertensione secondo le Linee Guida • Modificazioni dello stile di vita • Intervento farmacologico

  21. La scelta dei farmaci antipertensivi • I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria “per se”. • Cinque classi di farmaci antipertensivi (diuretici tiazidici, Ca-antagonisti, ACE-inibitori, sartani e beta-bloccanti) sono indicati per iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in associazione. • I beta-bloccanti, specialmente in associazione con un diuretico tiazidico, non dovrebbero essere usati nei pazienti con la sindrome metabolica o nei pazienti a rischio di diabete. • Poiché nella maggioranza dei pazienti è necessario impiegare più di un farmaco, è spesso inutile definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta. • Comunque, esistono tante condizioni nelle quali alcuni farmaci sono preferibili rispetto ad altri, sia come terapia iniziale che come elemento della terapia di combinazione.

  22. Riduzione dei valori pressori sisto/diastolici nelle 24 ore in risposta a diversi sartani P = 0.03 P = 0.002 Fabja MJ et al J Hypertens 2007

  23. Olmesartan Medoxomil - Paragone tra sartani Percentuale dei pazienti che raggiungo l’obiettivo† 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 * P < 0.05 vs. olmesartan medoxomil † Obiettivo definito come PAS < 90 mmHg * % dei pazienti che raggiungono l’obiettivo * 20 mg (n=145) 50 mg (n=146) 80 mg (n=142) 150 mg (n=145) valsartan irbesartan olmesartan medoxomil losartanpotassium Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-91, 318.

  24. Le principali classi di farmaci antiipertensivi: • i diuretici • Mecc. d’azione: • Riducono il riassorbimento renale di sodio (acuto) ed hanno una azione vasodilatatrice (cronica) • Caratteristiche: • Possono essere associati con molti farmaci antiipertensivi • Poco costosi • Effetti indesiderati: • Stimolazione del sistema RAA e (Diur. ansa > Tiazidici), • Iperglicemia (diabete) • Iperuricemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, iperlipidemia • Interazioni farmacologiche: scarse (elettroliti)

  25. Le principali classi di farmaci antiipertensivi: • i beta-bloccanti • Mecc. d’azione: • Riducono la stimolazione da parte del sistema nervoso simpatico sui vasi e sul cuore e abbassano pressione e frequenza cardiaca • Caratteristiche: • Sono impiegati per proteggere il cuore (anche in assenza di I.A.) • Relativamente poco costosi (differenza tra molecole) • Effetti indesiderati: • Bradicardia, astenia • Senso di freddo alle estremità (no arteriopatie) • Broncospasmo (no asmatici) • Effetti metabolici negativi, diabete (differenza tra molecole) • Interazioni farmacologiche: (farmacodinamiche: FC e inotropismo ++)

  26. Le principali classi di farmaci antiipertensivi: • i calcio-antagonisti (DHP, non-DHP) • Mecc. d’azione: • Bloccano la entrata del calcio nelle cellule vascolari e cardiache causando vasodilatazione e/o rallentamento della FC • Caratteristiche: • Sono di due famiglie principali (1 = riducono PA o 2 = riducono FC) • Sono efficaci in molte altre patologie (Angina, Aritmie,...) • Si in gravidanza, metabolicamente neutri o favorevoli (- diabete) • Sono abbastanza costosi (meno in futuro) • Effetti indesiderati: • Edemi alle caviglie (1) • Rossore e calore al volto (1) • Cefalea (1) • Stipsi e bradicardia (2) • Interazioni farmacologiche: farmacodinamiche (FC e inotropismo) (2), farmacocinetiche (sistema dei citocromi P450) (1, 2)

  27. Le principali classi di farmaci antiipertensivi: • gli ACE-inibitori • Mecc. d’azione: • Bloccano la attività del sistema Renin-Angiotensina-Aldosterone (RAS), riducono l’assorbimento di sodio e causano vasodilatazione • Caratteristiche: • Sono efficaci in molte altre patologie (IMA, SC, Diabete, ...) • No gravidanza, • Metabolicamente favorevoli (- diabete) • Oggi sono poco costosi • Effetti indesiderati: • Tosse secca e stizzosa • Ipotensione dopo la prima dose • Alterazioni del gusto (disgeusia) • Angioedema • Interazioni farmacologiche: scarse

  28. Le principali classi di farmaci antiipertensivi: • i sartani • Mecc. d’azione: • Bloccano il sistema RAS ad un livello più basso e cioè sui recettori del tessuto vascolare e causano vasodilatazione • Caratteristiche: • Sono efficaci in molte altre patologie (IMA, SC, DM, Nefropatie,...) • No in gravidanza, metabolicamente favorevoli (- diabete) • Riducono fibrillazione atriale nuova insorgenza e recidive post-CVE • Sono decisamente costosi, ma si ripagano con la tollerabilità • Effetti indesiderati: • Sono i farmaci antiipertensivi meglio tollerati • Effetti collaterali sovrapponibili al placebo • Raramente tosse o iperpotassiemia se coesiste insuff. renale • Interazioni farmacologiche: (scarse)

  29. Variazioni della velocità dell’onda di polso (PWV) in risposta al trattamento con olmesartan 10-40 mg nella popolazione ipertesa Garcia JDM et al, Med Clin 2007

  30. Modificazione del rapporto M/L vascolare dopo trattamento con olmesartan o atenololo in pazienti ipertesi nello studio VIOS Yokoiama K et al, AJH 2005 (abst)

  31. ROADMAP: disegno dello studio Pazienti con diabete di tipo 2 + 1 FR Randomizzazione al trattamento in doppio cieco 4-settimane pre- randomizzazione Placebo*(n = 2200) Olmesartan 40 mg1/die (n = 2200) Sviluppo MA Sviluppo MA Follow-up pianificato di 5 anni Olmesartan 40 mg1/die in aperto IMA o ictus IMA o ictus Solo osservazione Solo osservazione Fine dello studio * I pazienti riceveranno una terapia antipertensiva convenzionale con l’eccezione degli ACEI e sartani

  32. La scelta dei farmaci antipertensivi • La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi fattori: • L’esperienzaprecedente favorevole o sfavorevole di ogni singolo paziente con una determinata classe di farmaci • Gli effetti del farmacosui fattori di rischio CV • La presenza del danno d’organo subclinico, di patologie CV, di insufficienza renale o di diabete. • La presenza di altre patologie concomitanti • La possibilità di interazioni con farmaci usati per altre condizioni. • Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.

  33. Condizioni a favore dell’uso di alcuni farmaci antipertensivi rispetto ad altri Diuretici tiazidici Beta-bloccanti CA-antagonisti (diidropiridinici) CA-antagonisti (verapamil/diltiazem) Ipertensione sistolica isolata (anziani) Angina pectoris Ipertensione sistolica isolata (anziani) Angina pectoris Scompenso cardiaco Post-IMA Angina pectoris Aterosclerosi carotidea Ipertensione nella razza nera Scompenso cardiaco Ipertrofia VS Tachicardia sopraventricolare Tachiaritmie Aterosclerosi carotidea / coronarica Glaucoma Gravidanza Gravidanza Ipertensione nella razza nera

  34. ACE Inibitori Sartani Diuretici (antialdosteronici) Diuretici dell’ansa Scompenso cardiaco Scompenso cardiaco Scompenso cardiaco Insufficienza renale terminale Disfunzione VS Post-IMA Post-IMA Scompenso cardiaco Post-IMA Nefropatia diabetica Nefropatia diabetica Proteinuria/ Microalbuminuria Nefropatia non-diabetica Ipertrofia VS Ipertrofia VS Fibrillazione atriale Aterosclerosi carotidea Sindrome metabolica Proteinuria/ Microalbuminuria Tosse da ACEI Fibrillazione atriale Sindrome metabolica Condizioni a favore dell’uso di alcuni farmaci antipertensivi rispetto ad altri

  35. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare? • Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva? • Qual è il valore target di pressione da raggiungere? • Quali fattori debbo essere considerati nella scelta? • Qual è l’approccio terapeutico raccomandato? • Quali sono le possibili strategie di intervento?

  36. Monoterapia versus terapia di combinazione Lieve incremento pressorio Rischio CV basso/moderato Obiettivo pressorio convenzionale Marcato incremento pressorio Rischio CV elevato o molto elevato Obiettivo pressorio più basso Scegliere tra Monoterapia a basso dosaggio Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio Se non si riesce ad ottenere l’obiettivo pressorio Raggiungere il dosaggio pieno dell’associazione Aggiungere un terzo farmaco a basso dosaggio Raggiungere il dosaggio pieno Modifica del farmaco a basso dosaggio Se non si riesce ad ottenere l’obiettivo pressorio Associare tra loro 2-3 farmaci a dosaggio pieno Monoterapia a dosaggio pieno Associare tra loro tre farmaci a dosaggio pieno

  37. Le possibili combinazioni tra alcune classi di farmaci antipertensivi Diuretici tiazidici AgII-R-Bloccanti (sartani) ß-Bloccanti -Bloccanti Ca-Antagonisti ACE-Inibitori Le combinazioni preferite nei soggetti ipertesi sono rappresentate dalle linee più spesse (in grassetto)

  38. Treat-to-Goal StudyRiduzioni PA con apparecchio automatico Sett. 8 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d Sett. 16 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d Sett. 24 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d + amlodipina besilato 5-10 mg/d 0 -5 -10 -10,7 Se BP media (mmHg) -15 -16,1 -20 -17,7 -18,2 -25 SeDBP -30 SeSBP -29,3 -35 -33,7 SeDBP, pressione diastolica seduta; SeSBP, pressione sistolica seduta. Neutel JM et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.

  39. Treat-to-Goal StudyRaggiungimento di PA ≤ 140/90 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d + amlodipina besilato 5-10 mg/d 93.3 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d 83.2 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d 58.7 0 20 40 60 80 100 Soggetti che raggiungono l’obiettivo PA (%) Neutel JM et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.

  40. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare? • Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva? • Qual è il valore target di pressione da raggiungere? • Quali fattori debbo essere considerati nella scelta? • Qual è l’approccio terapeutico raccomandato? • Quali sono le possibili strategie di intervento? • Quale strategia nelle popolazioni “speciali”?

  41. Terapia antipertensiva negli anziani • I trial randomizzatinei pazienti anziani con ipertensione sisto-diastolica o sistolica isolata hanno mostrato che con la terapia antipertensiva si può ottenereuna marcata riduzione della mortalità e morbidità CV • La terapia farmacologica può essere iniziataseguendo le Linee Guida generali • I dosaggi iniziali e l’aggiustamento seguente dei dosaggi dovrebbero essere più graduali, in quanto c’è un maggior rischio di effetti collaterali. • I trial che studiano specificamentel’ipertensione sistolica isolatahanno mostrato i benefici dei tiazidici e calcio-antagonisti, ma dei subanalisi di altri trial fanno anche vedere l’efficacia dei sartani.

  42. Stima Kaplan-Meier degli endpoint maggiori nello studio HYVET Beckett NS et al, N Engl J Med 2008

  43. Terapia antipertensiva nei diabetici • In tutti i pazienti diabetici di tipo 2 si dovrebbero consigliare rigorosi interventi di tipo non farmacologico, quali il calo ponderale e la dieta iposodica. • L’obiettivo del trattamento è il raggiungimento di PA ‹130/80 mmHg. Il trattamento farmacologico deve essere iniziato anche quando la PA è nel range normale-alto. • Per raggiungere questo goal pressorio possono essere impiegati tutti i farmaci di comprovata efficacia e tollerabilità; spesso è necessario ricorrere ad una terapia di associazione. • Un inibitore del sistema renina-angiotensinadovrebbe sempre far parte della terapia di associazionee sarebbe il farmaco preferito per la monoterapia, poiché esso ha la capacità di migliorare il controllo della PA e diprevenire il danno renale..

  44. Terapia antipertensiva nei pazienti con disfunzione renale • La disfunzione e l’insufficienza renale sono associate ad aun rischio molto alto di eventi cardiovascolari. • La protezione contro la progressione della disfunzione renale richiede: a) uno stretto controllo pressorio (< 130/80 mmHg e anche inferiore se la proteinuria > 1 g/die); b)ridurre la proteinuria fino a valori il più vicino possibili al valore normale. • Perridurre la proteinuria, sono necessari unsartano, unACE inibitoreo unacombinazionedi entrambi. • Per raggiungere l’obiettivo pressorio,la terapia di associazionedi alcuni farmaci antipertensivi (inclusi i diuretici dell’ansa) è spesso necessaria.

  45. Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa • Chi è il soggetto da trattare? • Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva? • Qual è il valore target di pressione da raggiungere? • Quali fattori debbo essere considerati nella scelta? • Qual è l’approccio terapeutico raccomandato? • Quali sono le possibili strategie di intervento? • Quale strategia nelle popolazioni “speciali”? • Quale strategia per dei fattori di rischio associati

  46. Prevalenza dell’ipertensione e di altri fattori di rischio nel Brisighella Heart Study 4 FR 3% Nessun FR 14.3% 3 FR 16,5% Fattori di rischio aggiuntivi: - Diabete - Ipercolesterolemia - Obesità - Fumo 2 FR 34.5% 1 FR 31,7% Brisighella Heart Study, 2006

  47. Trattamento dei fattori di rischio associati Farmaci ipolipemizzati • Tutti i pazienti ipertesi con patologie CV conclamate o con diabete del tipo 2 richiedono un trattamento con statine, cercando di raggiungere livelli sierici di < 4.5 mmol/L (175 mg/dL) per il colesterolo totale e < 2.5 mmol/L (100 mg/dL) per il colesterolo LDL. • I pazienti ipertesi senza patologie CV ma ad alto rischio CV (≥ 20% rischio di eventi entro 10 anni) dovrebbero essere trattati con le statine, anche se i loro livelli basali di colesterolo totale e LDL non sono elevati.

  48. Incidenza cumulativa di coronaropatia fatale e non-fatale nei gruppi trattati con una terapia a base di amlodipina o atenololo nello studio ASCOT 2x2 Eur Heart J (2006) 27, 2982–2988

  49. Effetto dell’antagonista del recettore AT1 dell’angiotensina sull’area della lesione aterosclerotica nell’aorta di topi Apo-E KO Kato M et Al., J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:764-769

  50. Modificazioni del volume della placche ATS in pazienti ipertesi ad alto rischio con aumento della IMT nello studio MORE

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