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Francisco Javier Burguillo

Francisco Javier Burguillo. Tema 3. El Meta-análisis como herramienta de investigación en Ciencias de la Salud (Medicina basada en la evidencia). ¿Por qué los meta-análisis se están haciendo tan importantes?.

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  1. Francisco Javier Burguillo Tema 3 El Meta-análisis como herramienta de investigación en Ciencias de la Salud (Medicina basada en la evidencia)

  2. ¿Por qué los meta-análisis se están haciendo tan importantes? • Los usan médicos y farmacéuticos para mantenerse al día ante la imposibilidad de leer todos los estudios que se publican. • Los organismos de financiación los valoran como parte de los proyectos, para asegurarse de que la investigación está justificada. • Los sistemas de salud basan sus guías clínicas en los meta-análisis y revisiones sistemáticas (Medicina Basada en la Evidencia (MBE)).

  3. Bases de datos (MBE) • Cochrane Library • Biblioteca Cochrane Plus • TRIP data base • CRD Center for Review and disemination) Revisiones sistemáticas con metaanálisis “Movimiento” de la Medicina basada en la evidencia • Revistas (MBE) • EBM journal (BMJ) • Best evidence topics • Guías clínicas (MBE) • ClinicalEvidence (BMJ) • ClinicalGuide (Ovid)

  4. La “pirámide de la evidencia” Revisiones sistemáticas con Metaanálisis

  5. Terminología usada para las revisiones • Revisiones narrativas: Un experto lee las publicaciones sobre un tema, resume los hallazgos y llega a una conclusión. • -Tienen algo de subjetivas y son cualitativas. • Revisiones sistemáticas: Existen reglas transparentes para buscar “todas” las publicaciones y criterios de inclusión y exclusión. • Cualitativas: Los resultados se presentan de forma descriptiva, sin análisis estadístico porque éste no resulta apropiado. • b) Revisiones sistemáticas con metaanálisis: Los datos de los estudios individuales se combinan cuantitativamente por métodos estadísticos y se obtiene un valor “promedio” del efecto. META-ANÁLISIS

  6. Etapas de un meta-análisis (1/2) • Formular la pregunta clínica y fijar cómo se va a medir el resultado • Hacer la búsqueda bibliográfica de las publicaciones • Extraer los datos usando un protocolo, analizando la calidad de los estudios (criterio “Jadad score”) • Decidir los criterios de inclusión/exclusión de estudios

  7. Etapas de un meta-análisis (2/2) • Hacer un análisis de la heterogeneidad de los estudios seleccionados • Decidir los métodos estadísticos a emplear para combinar los resultados • Sacar las conclusiones clínicas • Analizar un posible sesgo de publicación (“Funnel plot”)y hacer un análisis de sensibilidad (“Trim an fill”)

  8. Etapa 1): Formular la pregunta clínica y fijar cómo se va a medir el resultado • ¿Es más eficaz el Prazicuantel frente a Oxamniquina en el tratamiento de la infección por Schistosoma mansoni? (El resultado se medirá como cura parasitológica “si” o “no”) (¡variable dicotómica!) • ¿Es más efectiva la terapia con metronidazol comparada con Tinidazol en Giardiasis? (El resultado se medirá como número de parásitos por gramo de heces) (¡variable continua!)

  9. ¿Cómo se miden resultados dicotómicos? 1) Pregunta clínica y cómo medir el resultado a Proporción curados (PZC): = P 1 + a b (parecido riesgo absoluto R1) Tratamiento Efecto c Curación SI Curación NO Proporción curados (OXA): = P 2 + c d (parecido riesgo absoluto R2 ) Prazicuantel a b = - Diferencia de proporciones: D P P 1 2 Oxamniquina c d (diferencia de riesgos (RD) ) Razón de proporciones: (parecido riesgo relativo (RR) ) Odds (PZQ): Odds (OXA): Odds ratio (PZQ/OXA):

  10. 1) Pregunta clínica y cómo medir el resultado ¿Cómo se miden resultados en var. continua? Tratamiento Efecto Nº sujetos Media Desviación estándar Fármaco n1 Placebo n2 Diferencia de medias: Diferencia de medias estandarizada:

  11. Etapa 2): Hacer la búsqueda bibliográfica • Elegir las bases de datos adecuadas (PubMed, Cochrane, CRD) • Definir las “palabras claves” de la pregunta • Combinar las palabras clave correctamente (AND, OR, NOT) y tomar precauciones para no perder términos equivalentes • Usarlimitadores adecuados para encontrar un número de citas más ajustado • Human, All child (0-18 years), Clinical Trials • Usarel limitador meta-analysis para encontrar si ya se ha hecho algún meta-análisis de nuestra pregunta y en qué año • Luego usarel limitador clinical trials para encontrar cuantos ensayos clínicos hay de nuestra pregunta.

  12. 2) Hacer la búsqueda bibliográfica Elegir las bases de datos adecuadas

  13. 2) Hacer la búsqueda bibliográfica • Uso de operadores booleanos AND OR NOT • El uso de paréntesis es muy recomendable: (atovaquone AND proguanil) OR (Malarone) AND (malaria) AND (prophylaxis OR prevention) (los operadores se suelen escribir con mayúsculas ) Palabras clave y sus combinaciones

  14. Precauciones para hacer búsquedas 2) Hacer la búsqueda bibliográfica • Conviene usar “guiones” cuando la palabra se escriba así: Marine-aquaculture Fuerza la búsqueda de la frase entera: • Uso de “comillas” “Tropical Medicine” “Schistosoma mansoni” • Uso de truncamientos mediante signo * : Bacter* (captaría: bacteria, bacterias, bacterium, bacteriophage, etc.) (muy importante para capturar singulares y plurales, pero en general puede ser peligroso por excesivo)

  15. 2) Hacer la búsqueda bibliográfica Acotar la búsqueda con filtros adecuados

  16. Gestores de citas bibliográficas(Programas RefWorks, EndNote…) 2) Hacer la búsqueda bibliográfica REFERENCES AbleBits (2008) Add-in tools for excel. WWW document. URL: http://www.ablebits.com/about-us.php. ASTERIAS (2008) Applications for the analysis of genomic data. WWW document. URL: http://asterias.bioinfo.cnio.es/. Bardsley, W.G. (2009) SIMFIT statistical package. university of manchester (U.K.). WWW document. URL: http://www.simfit.man.ac.uk. Bax, L., Yu, L.M., Ikeda, N. & Moons, K.G. (2007) A systematic comparison of software dedicated to meta-analysis of causal studies. BMC Medical Research Methodology, 7, 40. Benjamini, Y. & Hochberg, Y. (1995) Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Statis. Soc. B. 57, 289-300. Breitling, R. & Herzyk, P. (2005) Rank-based methods as a non-parametric alternative of the T-statistic for the analysis of biological microarray data. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 3, 1171-1189. Breitling, R., Armengaud, P., Amtmann, A. & Herzyk, P. (2004) Rank products: A simple, yet powerful, new method to detect differentially regulated genes in replicated microarray experiments. FEBS Letters, 573, 83-92.

  17. Etapa 3): Extraer datos usando un protocolo Hoja de cálculo EXCEL

  18. Etapa 3): Extraer datos usando un protocolo Calidad de los estudios (Jadad score) 4 3 2 3 4 3 2

  19. Escala de Jadad para calidad de los estudios 1) ¿El estudio se describe como randomizado (=aleatorizado)? Sí= 1 punto; No= 0 puntos. 2) ¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia de randomización y este método es adecuado? Sí= 1punto; No= 0 puntos; el método es inadecuado= -1 punto. 3)¿El estudio se describe como doble ciego? Sí= 1punto; No= 0 puntos. 4)¿Se describe el método de cegamiento (=enmascaramiento) y este método es adecuado? Sí= 1 punto; No= 0 puntos; el método es inadecuado= -1 punto. 5)¿Hay una descripción de las pérdidas de seguimiento y los abandonos? Sí= 1 punto; No= 0 puntos. http://es.wikipedia.org/wiki/Escala_de_Jadad

  20. Etapa 4): Decidir criterios de inclusión/exclusión Inclusión: • Población (adultos en zonas endémicas de esquistosomasis) b) Tipo de tratamiento (Prazicuantel vs. Oxamniquina) c) Periodo de seguimiento (3 -6 meses) e) Ensayos aleatorizados, doble ciego f) Idioma de los estudios (sin restricciones) Exclusión: • Tamaño de muestra < 20 b) Zonas geográficas de bajo riesgo

  21. 4) Criterios de inclusión/exclusión 50 estudios potencialmente relevantes han sido identificados y explorados. 13excluidos. (Se comparaban otras opciones de tratamiento) 37 recuperados para una revisión más detallada 28 excluidos: Sólo existía el “abstract” (19) Otras técnicas de diagnóstico (2) Comparaban otros factores como la nutrición (2) No estudio comparativo (5) 9 estudios incluidos. 1 excluido por ser estudio a largo plazo. 2 excluidos por ser estudios con datos no combinables 6 estudios fueron sometidos a tratamiento estadístico Diagrama de flujo con detalles de inclusión/exclusión

  22. Heterogéneos Homogéneos 0.25 0.5 1 2 4 0.25 0.5 1 2 4 Estudio 1 Estudio 1 Estudio 2 Estudio 2 Estudio 3 Estudio 3 Estudio 1 Estudio 1 Estudio 4 Estudio 4 Estudio 5 Estudio 5 Estudio 6 Estudio 6 Estudio 7 Estudio 7 Estudio 8 Estudio 8 Estudio 9 Estudio 9 Estudio 10 Estudio 10 A favor del tratamiento A favor del control A favor del tratamiento A favor del control OR OR Etapa 5): Análisis de heterogeneidad de los estudios • Inspección gráfica de la dispersión

  23. 5) Análisis de homogeneidad 25% heterogeneidad baja 50% heterogeneidad moderada 75% heterogeneidad alta • Combinar todos los estudios bajo la hipótesis de “efectos aleatorios” • Abandonar la combinación numérica de los estudios o hacer metaanálisis por subgrupos Tests estadísticos de heterogeneidad Test Q k =Nº estudios Test I2 df =Degrees of freedom ¿¿¿Si la heterogeneidad es significativa ???

  24. 5) Análisis de homogeneidad Efecto fijo Efectos aleatorios • Se asume que los estudios proceden de la misma población origen (homogeneidad) Hipótesis de efecto fijo y efectos aleatorios • Los estudios se seleccionan “al azar”de diferentes poblaciones origen (heterogeneidad) • Hay un solo promedio que estimar (por ej. OR) que sería común (“fijo”) para todos los estudios. Se considera sólo variabilidad intra-estudios. • Para estimar un parámetro promedio (ej. OR) hay que considerar variabilidad intra-estudios e inter-estudios.

  25. ¿Por qué ese interés en combinar los resultados? n=200 OR=0.7s=0.8 n=2000 OR= 2.3 s=0.2 n=200OOR=1.6 s=0.5 0 1 2 0 1 2 0 1 2 OR F/P OR F/P OR F/P Se combinan los 3 estudios usando pesos estadísticosquedan más influencia a los de menor desviación estándar = OR 1 . 7 ( 1 . 5 a 2 . 1 ) p (OR promedio (pooled)) 0 1 2 OR F/P FUNDAMENTO DEL METAANÁLISIS (Promediar ponderando) (Es más eficaz F que P (MBE))

  26. CMA MIX RevMan Software para hacer meta-análisis SIMFIT

  27. Etapa 6): Decidir el método estadístico para combinar los resultados (meta-análisis) Método 1: Cuando los resultados a combinar son dicotómicos • Ejemplo: Cura parasitológica “si” o “no” de un fármaco frente a otro. Método 2: Cuando los resultados a combinar son de variable continua • Ejemplo: Número de parásitos por gramo de heces.

  28. 6) Métodos estadísticos Método 1: Cuando los resultados a combinar son dicotómicos Ejemplo: Cura parasitológica de Prazicuantel frente a Oxamniquina

  29. 6) Métodos estadísticos Desv. Estand. de Ln(OR) Método 1: Cuando los resultados son dicotómicos se suelen combinar los Ln (odds ratio) de todos los estudios Considerando: “efecto fijo” y pesos por “inverso de la varianza” Notación Matemática y (es el efecto correpondiente) yi (es el efecto para estudio “i”) Yp (es el efecto combinado o promedio ponderado) Peso estadístico

  30. Combinando los Ln (odds ratio) de todos los estudios 6) Métodos estadísticos: método 1 En nuestro ejemplo de prazicuantel vs. oxamniquina: Se deshace el logaritmo (EBM) Considerando: “efectos fijos” y pesos por “inverso de la varianza” Estima del efecto combinado (promedio):

  31. Significancia del valor combinado según el test z 6) Métodos estadísticos: método 1 1) Estima del efecto combinado (promedio) en nuestro ejemplo de prazicuantel vs. oxamniquina: Desviación estándar (Standard error) (Considerando: “efectos fijos” y pesos por “inverso de la varianza”) 2)Test “z” para significancia del valor combinado:

  32. Los detalles para todos los estudios serían: 6) Métodos estadísticos Forest plot Estudio 3 Estudio 4 Estudio 5 Estudio 6 Efecto promedio Estudio 7 Promedio Considerando: “efecto fijo” y pesos por “inverso de la varianza” Estudio 1 Estudio 2 Test z significancia Ojo: hetogeneidad significativa Basado en programa MIX

  33. Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (1/5) 6) Métodos estadísticos Efectos aleatorios Cuando la heterogeneidad entre los estudios es significativa: ¡Varibilidad intra-estudios! ¡Variabilidad inter-estudios!

  34. Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (2/5) 6) Métodos estadísticos Cuando la heterogeneidad entre los estudios es significativa: Efecto fijo Efectos aleatorios Q1 e1 d1 d2 d3 Efecto observado de un estudio Efecto verdadero de un estudio Efecto verdadero combinado Efecto combinado estimado Basado en Borestein et al 2009 (Ed. Wiley)

  35. Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (3/5) 6) Métodos estadísticos Hay que minimizar ambos tipos de variabilidad: ¡Varianza intra-estudios! Cuando la heterogeneidad entre los estudios es significativa: 1) Hay variabilidad “intra”-estudios por error experimental 2) Hay variabilidad “inter”-estudios por otras circunstancias ¡Varianza inter-estudios! Tau cuadrado

  36. Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (4/5) 6) Métodos estadísticos a) Cálculo de t2 Método de DerSimonian and Laird 1986: b) Cálculo del efecto promedio o combinado (pooled en inglés): Se calcularía de modo análogo a lo visto para efectos fijos: El asterico denota “bajo efectos aleatorios”

  37. Cálculos bajo hipótesis de efectos-aleatorios (5/5) 6) Métodos estadísticos Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3 Estudio 4 Estudio 5 Estudio 6 Estudio 7 Promedio Efecto promedio Bajo efectos-fijos el promedio fue: 1.38 (0.99 a 1.89) Ojo: no significativo

  38. Método 2: Cuando los resultados son de variable continua 6) Métodos estadísticos Se utilizan las mismas expresiones generales de antes: Pero ahora el efecto en cada estudio se mide como: Peso estadístico Varianza de la diferencia Diferencia entre medias (Donde “ i ” se refiere al estudio “i” (1 al tratamiento y 2 al placebo))

  39. Etapa 7): Sacar conclusiones clínicamente relevantes Prazicuantel vs. Oxamniquina 1) El análisis de heterogeneidad confirma que los estudios publicados son heterogéneos (Q = 49 (p < 0.01)). 2) Por tanto se combinan los resultados bajo la hipótesis de efectos aleatorios, siendo la ORp de 1.28 (0.43 a 3.83). Por lo tanto el prazicuantel parece ser un poco más eficaz que la oxamniquina, perolos estudios disponibles hasta la fecha no lo sancionan estadísticamente (p >> 0.05) y se recomienda aumentar el número de ensayos clínicos.

  40. Funnel plot Desviación estándar Ln OR Etapa 8) Análisis de sesgo de publicación Vacío

  41. 8) Sesgo de publicación Análisis de sesgo de publicación para prazicuantel vs. oxamniquina Cierto vacío Ligero sesgo de publicación

  42. Etapa 8) Análisis de sensibilidad del metaanálisis (Algoritmo de “Trim and Fill”)

  43. 8) Análisis de sensibilidad Análisis de sensibilidad para prazicuantel vs. oxamniquina No hay imputa-ciones (Algoritmo de “Trim and Fill”) Resultados parecen robustos

  44. Caso Práctico: Metaanálisis sobre la eficacia de la terapia combinada Prazicuantel + Artemisinas frente a monoterapia de Prazicuantel en esquistosomosis. Luis Pérez Villar del Moro, Universidad de Salamanca

  45. Introducción Ross et al. 2002 Danso-Appiah et al. 2009 Fenwick et al. 2002 Keiser et al. 2009 …Resistencia al prazicuantel …solamente actúa sobre las formas adultas …ineficacia del tratamiento, re-infección, …necesidad de encontrar otros fármacos, El prazicuantel como tratamiento de elección en esquistosomosis

  46. Introducción Ross et al. 2002 Gryssels et al. 2006 Fenwick et al. 2002 Xiao et al. 2005 …Eficaces para el tratamiento de malaria Derivados de artemisina como alternativa al tratamiento con prazicuantel

  47. Etapa 1): Pregunta clínica y medida del resultado Pregunta 1: ¿Los derivados de la Artemisina en combinación con Prazicuantel son más eficaces que el Prazicuantel sólo en el tratamiento de la esquistosomosis? La eficacia de un tratamiento respecto a otro se medirá mediante odds ratio.

  48. Etapa 2): Búsqueda bibliográfica Palabras clave: “Artemether”, “Artesunate”, “Artemisinin derivates”, “Praziquantel”, “schistosom*”. Etapa 3): Criterios de selección Criterios de inclusión: • Los estudios deben valorar la eficacia en el tratamiento de la esquistosomosis. • La eficacia terapéutica se debe valorar por métodos de análisis parasitológicos. • (3) El seguimiento del paciente será a corto plazo. Criterios de exclusión: • Revisiones bibliográficas y análisis económicos. • Estudios que comparan los derivados de Artemisina frente a placebo. • Otros fármacos implicados.

  49. Etapa 3: Diagrama de flujo con la selección de estudios 258 estudiospotencialmenterelevantes a través de las bases de datos. 208 Artículos excluidos 50 publicaciones seleccionadas para un mayor análisis 35 artículosexcluidos 24 no en humanos 7 en malaria 2 sólo abstract disponible 1 El diseño no incluye grupo de referencia 1 Sulfadoxine/pyrimethamine están implicados en el tratamiento 15 estudios incluidos en la revisión sistemática(36 grupos de tratamiento) 13 Ensayos (ART vs PZQ) 5 S. mansoni 8 S. haematobium (n = 1563) 7 Ensayos (ART+PZQ vs PZQ) 3 S. mansoni 2 S. haematobium 2 S. japonicum (n = 665) 15 Ensayos (ART vs PBO) 1 S. mansoni 1 S. haematobium 13 S. japonicum (n= 7171)

  50. Etapa 4). Extracción de datos

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